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    奧希替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌35例

    2018-05-16 06:55:51祝金龍秦僑西
    武警醫(yī)學(xué) 2018年4期
    關(guān)鍵詞:奧希替尼控制率陰性

    祝金龍,衛(wèi) 星,于 洋,秦僑西,張 坤,王 紅

    非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌的75%~80%[1],30%~40%亞裔人群非小細(xì)胞肺癌中存在表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突變[2-4]?!吨袊砥谠l(fā)性肺癌診治專家共識(shí)》指出:EGFR基因敏感突變并且不存在耐藥基因的晚期NSCLC患者推薦使用表皮生長因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制藥(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors ,EGFR-TKI)一線治療[5]。大部分患者在治療1~2年均產(chǎn)生耐藥[6-8],其中60%的耐藥為T790M突變引起[9]。奧希替尼為三代不可逆的具有T790M突變選擇性的EGFR-TKI,用于T790M突變陽性EGFR-TKI耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌患者[10,11]。 本研究探討使用奧希替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效。

    1 臨床資料

    1.1 一般資料 選擇2015-01至2016-12來軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院就診為晚期NSCLC并使用奧希替尼的患者。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為晚期NSCLC,經(jīng)一線或多線治療(使用過一代EGFR-TKIs)進(jìn)展后使用奧希替尼;②ECOG體力狀況評(píng)分>2;③年齡18歲以上;④經(jīng)CT或MRI掃描有可測量病灶;⑤腦轉(zhuǎn)移經(jīng)治療或穩(wěn)定無癥狀者納入其中。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他腫瘤;②在使用奧希替尼前使用過其他針對(duì)T790M突變的靶向藥物。共搜集35例患者,男16例(45.7%),女19例(54.3%);年齡43~75歲,平均(58.1±8.2)歲。PS評(píng)分:1分31例(88.6%),2分4例(11.4%);病理類型:腺癌34例,腺鱗癌1例;腦轉(zhuǎn)移23例,無腦轉(zhuǎn)移12例。T790M突變狀況:陽性25例,陰性3例,未檢測7例。T790M陽性合并腦轉(zhuǎn)移共17例,無腦轉(zhuǎn)移患者8例。

    1.2 治療方法 口服奧希替尼(AstraZeneca AB)80 mg,1/d,3周為一療程。6周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià),治療期間定期檢查患者肝腎功能、血常規(guī)、心電圖及CT,觀察評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

    1.3 觀察指標(biāo)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD),計(jì)算客觀緩解率(ORR),疾病控制率(DCR),無進(jìn)展生存期(PFS)為首次用藥至疾病進(jìn)展的時(shí)間。T790M檢測采用數(shù)字PCR、AMARS、二代測序等方法。不良反應(yīng)采用WH0抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析,計(jì)量資料采用t檢驗(yàn),等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn),生存曲線繪制采用Kaplan-Meier法,檢驗(yàn)水準(zhǔn) α= 0.05。

    1.5 結(jié)果 35例中,PR 16例(46%),SD 12例(34%),PD 7例(20%),客觀緩解率46%,疾病控制率80%。T790M 突變陽性25例,其中使用組織行基因檢測13例,使用液體行基因檢測12例(包括血液11例,胸水1例); T790M陰性3例;治療前未檢測7例。T790M陽性患者與未行基因檢測患者的療效比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1);T790M陽性腦轉(zhuǎn)移患者的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2);液體活檢與組織檢測患者療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

    表1 T790M陽性患者與未行基因檢測患者的療效比較

    表2 T790M陽性有無腦轉(zhuǎn)移患者的療效比較

    表3 液體活檢與組織檢測患者的療效比較

    本研究末次隨訪時(shí)間為2017-04,隨訪未超過6個(gè)月的患者4例,隨訪超過6個(gè)月的患者21例,其中反應(yīng)持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月者占66%。發(fā)生血小板降低1例,患者因持續(xù)血小板降低而停藥;皮疹10例(29%),腹瀉7例(20%),瘙癢6例(17%),便秘4例(11%),貧血3例(9%),口腔潰瘍2例(6%),肝功能損傷1例(3%),中性粒細(xì)胞減少1例(3%),心電圖Q-T時(shí)間延長1例(3%);總不良反應(yīng)發(fā)生率66%(23/35)。

    EGFR T790M突變占一代EGFR-TKI治療后耐藥的60%。AURA1臨床研究中,T790M陽性患者客觀緩解率為61%,疾病控制率為95%,PFS9.9個(gè)月;T790M陰性患者客觀緩解率為21%,疾病控制率為61%,PFS2.8個(gè)月。本研究中T790M陽性患者客觀緩解率為61%,疾病控制率為95%,與之相似;3例T790M陰性院外自行服用奧希替尼患者,其中一線EGFR-TKI耐藥后即刻使用的患者2例,療效均為PD,1例一線EGFR-TKI耐藥后經(jīng)2線含鉑兩藥化療再次耐藥后使用奧希替尼,療效評(píng)價(jià)SD。這些結(jié)果均不建議在T790M陰性患者中使用奧希替尼。PFS數(shù)據(jù)尚不完整,隨訪超過6個(gè)月的患者21例,其中PFS大于6個(gè)月的患者占66.6%(14/21)。同時(shí),化療在T790M陽性患者中客觀緩解率為39%,PFS5.3月[12,13]。初步的數(shù)據(jù)表明奧希替尼在T790M陽性患者中療效可靠,優(yōu)于T790M陰性患者,優(yōu)于化療。

    2 討 論

    AURA1研究顯示,T790M陰性患者EGFR-TKI耐藥后立即使用奧希替尼的客觀緩解率只有11%,其可能原因?yàn)镋GFR-TKI的間歇效應(yīng)[14]。本研究中共有7例患者一線EGFR-TKI耐藥后不經(jīng)基因檢測直接服用奧希替尼,其客觀緩解率為14%,疾病控制率為57%,明顯劣于T790M陽性的患者,提示一線EGFR-TKI耐藥后需進(jìn)行T79OM檢測,不建議直接服用奧希替尼。分析奧希替尼在T790M陽性腦轉(zhuǎn)移患者中的療效,與無腦轉(zhuǎn)移的患者相比,差異無顯著性,說明奧希替尼在腦轉(zhuǎn)移患者中也有很好療效[15]。另一研究表明,奧希替尼一線用于EGFR敏感突變及T790M突變患者中的ORR達(dá)77%,PFS19.3個(gè)月,與一線一、二代EGFR-TKI耐藥后使用奧希替尼的總PFS一致[16]。目前,液體活檢評(píng)估EGFR基因突變狀態(tài)已成為選擇EGFR-TKI治療的補(bǔ)充手段。本研究中,液體活檢與組織活檢結(jié)果對(duì)比,臨床療效無差異,與Oxnard等[17]的研究結(jié)果一致。

    綜上所述,奧希替尼治療T790M陽性EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC患者臨床效果顯著,治療效果優(yōu)于T790M陰性患者,且不良反應(yīng)發(fā)生率低,對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者也有良好效果,液體活檢可作為不能行組織基因檢測患者的補(bǔ)充手段。

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