絕經(jīng)前ER陽性HER 2陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移特征分析

曲金榮，王晶，邵彬，李惠平，邸立軍，嚴(yán)穎，宋國紅，冉然，孔維垚，姜晗昉，張如艷，劉笑然，王環(huán)

1北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內(nèi)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實驗室，北京100142

2石家莊市第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，石家莊0500110

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的常見惡性腫瘤，其發(fā)病率及病死率呈逐年上升趨勢。雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性乳腺癌患者占所有乳腺癌患者的70%～80%[1]，其中ER陽性人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性乳腺癌所占比例最大，為65%～70%[2]。中國女性乳腺癌的發(fā)病年齡較早，超半數(shù)患者在絕經(jīng)前發(fā)病[3]。未絕經(jīng)是乳腺癌的不良預(yù)后因素。因此明確絕經(jīng)前ER陽性HER2陰性患者的轉(zhuǎn)移特征對判斷患者的預(yù)后、臨床監(jiān)測及治療具有重要指導(dǎo)意義。本文就北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科收治的154例絕經(jīng)前ER陽性HER2陰性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的臨床及轉(zhuǎn)移特征進(jìn)行分析總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

檢索北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科于2013年6月至2015年6月收治的絕經(jīng)前ER陽性HER2陰性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查明確診斷的乳腺癌，均接受手術(shù)治療；②病理分期Ⅰ～Ⅲ期；③經(jīng)免疫組化（必要時FISH檢測）明確判定為ER陽性、HER2陰性；④經(jīng)影像學(xué)（或病理學(xué)）檢查證實發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位的數(shù)目按受累器官數(shù)計算，同一器官的多發(fā)轉(zhuǎn)移視為一個器官的轉(zhuǎn)移；⑤臨床資料和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理分子分型不詳患者；②復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間距手術(shù)時間≤6個月患者；③伴其他臟器原發(fā)癌或原發(fā)部位不明轉(zhuǎn)移癌患者。共入組患者154例，死亡6例，17例患者經(jīng)一線治療后未發(fā)生再次進(jìn)展。原發(fā)乳腺癌診斷年齡26～53歲，中位診斷年齡45歲。末次隨訪時間為2016年6月1日。

1.2 判斷標(biāo)準(zhǔn)

以免疫組化染色陽性細(xì)胞百分比為1%以上者定義為ER、孕激素受體（progestin receptor，PR）陽性；免疫組化HER2結(jié)果“－”和“+”定義為陰性，“+++”定義為陽性，“++”則進(jìn)一步行FISH檢測，無擴(kuò)增定義為陰性。

1.3 隨訪與生存分析

全組病例均接受電話訪問或門診復(fù)查的方式隨訪，隨訪期限為首次發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移至死亡或末次隨訪結(jié)束。如發(fā)生下列事件則定義為失訪：電話隨訪無法聯(lián)系到患者或其家屬。無病生存時間（disease-free survival，DFS）為手術(shù)治療第1天開始至疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，臨床特征與生存的單因素分析采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用Cox回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

本組154例患者，發(fā)病年齡26～53歲，中位發(fā)病年齡45歲，其中＜35歲31例（20.1%），35～45歲81例（52.6%），＞45歲42例（27.3%）；手術(shù)治療方式：保乳術(shù)33例（21.4%），改良根治術(shù)121例（78.6%）；病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌143例（92.9%），浸潤性小葉癌8例（5.2%），混合癌2例（1.3%），髓樣癌1例（0.6%）；PR陰性患者23例（14.9%）；病理分級：1級12例（7.8%），2級105例（68.2%），3級 23例（14.9%），14例（9.1%）無病理分級記錄；T1期66例（42.9%），T2期74例（48.0%），T3期14例（9.1%）；pN0期47例（30.5%），pN1期56例（36.4%），pN2期28例（18.2%），pN3期23例（14.9%）。術(shù)后接受輔助化療患者137例（89.0%），接受放療患者85例（55.2%），接受輔助內(nèi)分泌治療患者134例（87.0%）；其中內(nèi)分泌治療時間＜2年者47例（35.1%），2～5年者49例（36.6%），＞5年者38例（28.4%）；內(nèi)分泌治療藥物：他莫昔芬121例（90.3%），卵巢功能抑制聯(lián)合AI類藥物治療（其中年齡＜35歲患者10例）13例（9.7%）。

2.2 DFS的影響因素

154例患者DFS為6.1～329.1個月，中位DFS為52.4個月；Kaplan-Meier單因素分析顯示，腫瘤TNM分期、病理學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)N分期與中位DFS有關(guān)（P＜0.05），詳見表1。多因素Cox回歸分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)是影響患者DFS的主要因素（HR=1.528，95%CI：1.134～2.061，P＜0.05）。

表1 乳腺癌患者臨床特征與DFS的關(guān)系（ n=154）

2.3 患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特征

患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移多發(fā)生在術(shù)后2～5年（49.4%，76/154），術(shù)后10年以上復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯下降（14.9%，23/154）；非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移多見（55.8%，86/154），骨轉(zhuǎn)移最多（52.6%，81/154），其次為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（47.4%，73/154）、肺轉(zhuǎn)移（26.6%，41/154）、肝轉(zhuǎn)移（24.0%，37/154）、腦轉(zhuǎn)移（1.9%，3/154）、腎上腺轉(zhuǎn)移（1.9%，3/154）；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位數(shù)目超過2個者99例（64.3%）。（表2）

表2 154例患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況

3 討論

ER陽性乳腺癌是激素依賴性腫瘤，在長期雌激素的刺激下會增加疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。而絕經(jīng)前乳腺癌患者由于機(jī)體內(nèi)雌激素呈較高水平，與絕經(jīng)后患者相比具有相對高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險[4]。

本文對154例絕經(jīng)前ER陽性HER2陰性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，中位發(fā)病年齡為45歲，其中＜35歲患者為31例（20.1%），與既往文獻(xiàn)報道相似[5]。術(shù)后病理類型主要為浸潤性導(dǎo)管癌（143例，92.9%），病理分級以2級為主（105例，68.2%），TNM分期集中為Ⅱ～Ⅲ期（133例，86.4%），發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者較多（107例，69.5%）。既往王曉霞等[6]研究結(jié)果也顯示，與絕經(jīng)后乳腺癌患者相比，絕經(jīng)前患者局部腫瘤發(fā)展至T4期的較少，但有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，本文結(jié)果與此相符，提示絕經(jīng)前患者與絕經(jīng)后患者相比有較高的侵襲性。目前研究顯示腫瘤大小、病理組織學(xué)分級、淋巴結(jié)受累情況、年齡＜35歲等因素是影響絕經(jīng)前ER陽性HER2陰性乳腺癌預(yù)后的重要因素[7-8]。經(jīng)過對本組病例資料的單因素分析表明，腫瘤TNM分期、病理組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目因素與患者DFS有關(guān)，經(jīng)多因素分析顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者DFS的重要因素，與既往報道較一致。對于本組患者，年齡與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系并未體現(xiàn)出臨床差異，＜35歲者DFS為44.2個月，35～45歲者為56.8個月，＞45歲者為59.3個月。陳慧等[9]進(jìn)行的229例ER陽性乳腺癌研究結(jié)果顯示發(fā)病年齡與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險無關(guān)（P=0.864）的結(jié)果。分析本文結(jié)果，考慮一方面可能與本研究樣本量少有關(guān)，另一方面考慮ER陽性HER2陰性乳腺癌對內(nèi)分泌治療敏感，目前對于內(nèi)分泌藥物及治療手段的不斷進(jìn)展，尤其對于絕經(jīng)前具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的乳腺癌患者，多個臨床研究證實卵巢功能去勢聯(lián)合內(nèi)分泌治療藥物的方案可以改善其預(yù)后[10-11]。本文31例年齡＜35歲患者中10例接受卵巢功能抑制聯(lián)合AI類藥物治療，是否對本文研究結(jié)果有影響，有待進(jìn)一步研究證實。

Bertucci等[12]研究表明Luminal型乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移為多。Largillier等[13]報道骨為乳腺癌患者最常見的轉(zhuǎn)移部位。本組病例非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與內(nèi)臟轉(zhuǎn)移分別為86例（55.8%）及68例（44.2%），以骨轉(zhuǎn)移最多（81例，52.6%），其中單發(fā)骨轉(zhuǎn)移為20例（13.0%），與上述研究結(jié)果相一致。所有患者首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移即為多部位者99例（64.3%），除骨轉(zhuǎn)移最多外，首次發(fā)生肺、肝轉(zhuǎn)移的比例也較高，分別為26.6%（41例）和24.0%（37例），發(fā)生腦轉(zhuǎn)移少見，為1.9%（3例）。崔世恩等[14]進(jìn)行的390例乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移回顧性分析也顯示，Luminal型乳腺癌相較于HER2過表達(dá)型和三陰型乳腺癌有更高的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率，而肺、肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率相對較低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另有研究顯示內(nèi)臟轉(zhuǎn)移尤其是肝轉(zhuǎn)移及多部位轉(zhuǎn)移是轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）預(yù)后不良的指標(biāo)[15]。因此對于激素受體陽性乳腺癌患者，肺、肝、腦等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的發(fā)生是影響預(yù)后的重要因素，應(yīng)給予高度重視。

對于ER陽性HER2陰性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的治療，多個指南均推薦除了迅速危及生命的疾病或存在內(nèi)分泌治療耐藥的因素，應(yīng)該將內(nèi)分泌治療作為其標(biāo)準(zhǔn)的一線治療[16-18]。本文所有病例中接受一線化療者占2/3，明顯多于內(nèi)分泌治療。姜玲博等[19]對全國17個省市晚期乳腺癌患者一線治療進(jìn)行的調(diào)查顯示，實際工作中中國對于ER陽性HER2陰性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療選擇化療的比例仍大于內(nèi)分泌治療，也證實了這一點(diǎn)。這說明中國對于ER陽性HER2陰性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的一線治療，在遵循指南及規(guī)范上存在一定程度的認(rèn)識差異，需要進(jìn)行大樣本的臨床研究來提供證據(jù)。

綜上所述，對于絕經(jīng)前ER陽性HER2陰性乳腺癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移多發(fā)生在術(shù)后2～5年；轉(zhuǎn)移部位以骨多發(fā)，非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移多見；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)是影響DFS的重要因素，考慮到乳腺癌一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移很難治愈，其中位生存時間僅為2～3年[20]，因此對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較多的患者應(yīng)該強(qiáng)化內(nèi)分泌治療，以期獲得較長的DFS，進(jìn)而爭取最大的生存獲益?？傊?，對于ER陽性HER2陰性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，應(yīng)根據(jù)臨床特征及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)進(jìn)行綜合評價，在遵循指南及規(guī)范的前提下制定有效的個體化治療方案。

[1]Higa GM,Fell RG.Sex hormone receptor repertoire in breast cancer[J].Int J Breast Cancer,2013,2013:284036.

[2]Perou CM,S?rlie T,Eisen MB,et al.Molecular portraits of human breast tumours[J].Nature,2000,406(6797):747-752.

[3]Xue C,Wang X,Peng R,et al.Distribution,clinicopathologic features and survival of breast cancer subtypes in Southern China[J].Cancer Sci,2012,103(9):1679-1687.

[4]Anders CK,Hsu DS,Broadwater G,et al.Young age at diagnosis correlates with worse prognosis and defines a subset of breast cancers with shared patterns of gene expression[J].J Clin Oncol,2008,26(20):3324-3330.

[5]張軍,張永慶,王昌亮,等.35歲以下年輕乳腺癌患者的臨床特征及預(yù)后因素分析[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2016,16(12):2346-2350.

[6]王曉霞,林玉梅,程廣杰.346例絕經(jīng)后乳腺癌的臨床特征分析[J].國際老年醫(yī)學(xué)雜志,2010,31(1):1-4.

[7]Dong G,Wang D,Liang X,et al.Factors related to survival rates for breast cancer patients[J].Int J Clin Exp Med,2014,7(10):3719-3724.

[8]Han W,Kang SY,Korean Breast Cancer Society.Relationship between age at diagnosis and outcome of premenopausal breast cancer:age less than 35 years is a reasonable cut-off for defining young age-onset breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2010,119(1):193-200.

[9]陳慧,莫淋,徐曉帆,等.雌激素受體陽性乳腺癌預(yù)后的相關(guān)因素分析?[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2015,20(4):333-337.

[10]Francis PA,Regan MM,Fleming GF,et al.Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer[J].N Engl J Med,2015,372(5):436-446.

[11]Sverrisdottir A,Johansson H,Johansson U,et al.Interaction between goserelin and tamoxifen in a prospective randomised clinical trial of adjuvant endocrine therapy in premenopausal breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2011,128(3):755-763.

[12]Bertucci F,Finetti P,Cervera N,et al.How different are luminal A and basal breast cancers?[J].Int J Cancer,2009,124(6):1338-1348.

[13]Largillier R,Ferrero JM,Doyen J,et al.Prognostic factors in l038 women with metastatic breast cancer[J].Ann Oncol,2008,19(12):2012-2019.

[14]崔世恩,儲兵,凌飛海.390例原發(fā)乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與分子分型關(guān)聯(lián)性的10年回顧性分析[J].中國癌癥雜志,2015,25(10):774-779.

[15]Liu MT,Huang WT,Wang AY,et al.Prediction of outcome of patients with metastatic breast cancer:evaluation with prognostic factors and Nottingham prognostic index[J].Support Care Cancer,2010,18(12):1553-1564.

[16]Partridge AH,Rumble RB,Carey LA,et al.Chemotherapy and targeted therapy for women with human epidermal growth factor receptor 2-negative(or unknown)advanced breast cancer:American Society of Clinical Oneology Clinical Practice Guideline[J].J Clin Oncol,2014,32(29):3307-3329.

[17]National Comprehensive Cancer Network.NCCN clinical practice guidelines in oncology:breast cancer guideline(2014.V3)[M].Fort Washington:National Comprehensive Cancer Network,2014.

[18]徐兵河,江澤飛,胡夕春,等.中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識2016[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2016,96(22):1719-1727.

[19]姜玲博,張少華,楊俊蘭,等.中國晚期乳腺癌診療現(xiàn)狀的調(diào)查研究[J].腫瘤研究與臨床,2013,25(7):481-484.

[20]Landis SH,Murray T,Bolden S,et al.Cancer statistics,1999[J].CACancer J Clin,1999,49(1):8-31.