腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞對(duì)腫瘤微環(huán)境及腫瘤免疫代謝影響的研究進(jìn)展△

楊夢(mèng)迪，王智煜，趙暉

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海2002330

目前，生物醫(yī)學(xué)研究者越來(lái)越重視腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）對(duì)腫瘤進(jìn)展及治療的作用，其中，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancerassociated fibroblasts，CAF）居重要地位。CAF能夠直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，也可以通過(guò)重塑TME以調(diào)節(jié)腫瘤免疫代謝調(diào)控腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[1-4]。CAF還可通過(guò)影響非腫瘤成分或非腫瘤細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用，為腫瘤治療開(kāi)辟新的治療方式。靶向CAF的治療有望成為重要的抗腫瘤治療手段，然而其存在很多尚未解釋清楚的機(jī)制。現(xiàn)就CAF對(duì)TME及腫瘤免疫代謝的影響作一綜述。

1 CAF的來(lái)源及特點(diǎn)

宿主對(duì)腫瘤細(xì)胞演化的應(yīng)答促進(jìn)了腫瘤組織的生成，腫瘤組織包含了正常組織的成分[5-6]。宿主的應(yīng)答反應(yīng)稱為促結(jié)締組織增生性反應(yīng)，可導(dǎo)致腫瘤基質(zhì)形成，并且決定了宿主和腫瘤細(xì)胞相互作用復(fù)雜的異質(zhì)性[7-8]。免疫細(xì)胞、毛細(xì)血管、基底膜、激活的成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）共同組成腫瘤基質(zhì)。CAF又稱為激活的成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞，主要來(lái)自骨髓前體細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝臟和胰腺星形細(xì)胞、靜息的成纖維細(xì)胞以及某些類型的表皮細(xì)胞[9-10]。

CAF與一般成纖維細(xì)胞的區(qū)別體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：①具有較快的自我增殖能力；②表達(dá)血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）、成纖維細(xì)胞激活蛋白（fibroblast activation protein，F(xiàn)AP）、平滑肌肌動(dòng)蛋白（smooth muscle actin，SMA）；③表觀修飾改變，如RAS蛋白激 酶 類 似 物 -1（RAS protein activator like 1，RASAL1）高甲基化；④具有高度異質(zhì)性[11]；⑤可以分泌部分蛋白質(zhì)：在腫瘤的進(jìn)展過(guò)程中，CAF可分泌大量不同種類的膠原蛋白、層粘連蛋白、纖粘連蛋白、蛋白聚糖、骨膜蛋白和肌腱蛋白C等標(biāo)志物[12]。值得注意的是，CAF具有高度異質(zhì)性，尚無(wú)特異的標(biāo)志物來(lái)界定它。例如CAF既用來(lái)區(qū)分間隙內(nèi)靜息和激活的成纖維細(xì)胞的成纖維細(xì)胞特異性蛋白1（fibroblast-specific protein 1，F(xiàn)SP1），同樣也表達(dá)于巨噬細(xì)胞和其他類型免疫細(xì)胞以及部分腫瘤細(xì)胞[13]。另外，一些CAF并不同時(shí)表達(dá)所有的標(biāo)志物[14]。據(jù)推測(cè)，這可能與CAF的來(lái)源不同有關(guān)。

2 CAF對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接影響

2.1 腫瘤起始階段

從腫瘤組織分離的CAF與正常組織共培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞相比，有很多不同的特性，尤其是增殖速度的增加，提示CAF可能促使著腫瘤的生成[15]。

一些研究利用基因編輯改造的成纖維細(xì)胞動(dòng)物模型展現(xiàn)了成纖維細(xì)胞能夠直接影響腫瘤的生成。過(guò)表達(dá)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）和（ 或）肝 細(xì) 胞 生 長(zhǎng)因 子（hepatocyte growth factor，HGF）的小鼠成纖維細(xì)胞可以誘導(dǎo)正常人上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞[4]。細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了CAF的促腫瘤生成作用。且CAF而非正常成纖維細(xì)胞導(dǎo)致前列腺內(nèi)皮新生物形成[16]。進(jìn)一步研究顯示，部分CAF通過(guò)促進(jìn)血管生成支持腫瘤生長(zhǎng)[17]。

此外，CAF分泌的某些分子也具有促進(jìn)腫瘤生成的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）賦予CAF收縮的特性，增加了腫瘤細(xì)胞的侵襲能力[18]。

2.2 腫瘤進(jìn)展階段

CAF也可能通過(guò)與腫瘤基質(zhì)發(fā)生密切的互動(dòng)從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。例如CAF可以通過(guò)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）降解ECM，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和侵襲[1]。但是，其具體機(jī)制尚未完全明確。

Orimo等[17]研究證明，與正常成纖維細(xì)胞相比，CAF組的腫瘤組織增殖較快。研究還發(fā)現(xiàn)，CAF不但可以直接提高腫瘤細(xì)胞的增殖能力，而且能夠通過(guò)分泌基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（stromal cellderived factor-1，SDF1）招募骨髓來(lái)源的內(nèi)皮細(xì)胞。招募來(lái)的內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)腫瘤血管生成，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[19]。

除了通過(guò)分泌生長(zhǎng)因子影響腫瘤的進(jìn)展，CAF還能通過(guò)重塑ECM，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[1]。ECM構(gòu)成細(xì)胞間的天然屏障，其完整性有利于抑制腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展。CAF能夠分泌諸多MMP，包括MMP1和MMP3等。MMP1降解剪切蛋白酶激活受體 1（protease activated receptor 1，PAR1）細(xì)胞外區(qū)域，從而激活依賴PAR1的鈣離子信號(hào)，促進(jìn)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。

2.3 腫瘤轉(zhuǎn)移

CAF在腫瘤轉(zhuǎn)移的各個(gè)過(guò)程中均發(fā)揮著重要的作用，包括轉(zhuǎn)移壁龕的形成[3]、引導(dǎo)原位腫瘤的遷移[20-21]等。腫瘤轉(zhuǎn)移前，轉(zhuǎn)移壁龕中就已經(jīng)出現(xiàn)CAF。CAF的來(lái)源有兩個(gè)：一個(gè)是被激活的轉(zhuǎn)移壁龕內(nèi)靜息的成纖維細(xì)胞，另一個(gè)是從外周招募的CAF。Grum-Schwensen等[3]的研究結(jié)果顯示，人FSP1基因敲除小鼠成纖維細(xì)胞遷移功能受損，腫瘤轉(zhuǎn)移與FSP1基因完整的野生型相比顯著降低。

CAF通過(guò)分泌ECM引導(dǎo)腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移。腫瘤在原位生長(zhǎng)過(guò)程中，CAF一方面通過(guò)不斷分泌MMP降解原有的ECM，另一方面又通過(guò)分泌ECM重塑ECM的形態(tài)。CAF引起的ECM僵化可產(chǎn)生特殊的腫瘤侵襲通道，促使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管[20]。有研究已證明，表達(dá)肌腱蛋白C和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，EGFR）的CAF促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞向肺部轉(zhuǎn)移[21]。上述研究結(jié)果證明CAF與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，或許可以通過(guò)清除CAF抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。

2.4 腫瘤耐藥

腫瘤治療面臨的一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)是腫瘤耐藥的發(fā)生。CAF介導(dǎo)的腫瘤耐藥機(jī)制尚未完全明確。CAF介導(dǎo)的腫瘤耐藥機(jī)制可能有兩個(gè)方面：一方面是阻止藥物進(jìn)入腫瘤組織，另一方面是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖或者抗凋亡[22-23]。

CAF通過(guò)ECM重塑阻止抗腫瘤藥物進(jìn)入腫瘤組織：一方面，致密的ECM本身不利于抗腫瘤藥物通過(guò)；另一方面，僵化的結(jié)構(gòu)使腫瘤內(nèi)靜水壓力升高。以上兩方面原因共同導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部難以達(dá)到有效的藥物濃度[24]。

腫瘤細(xì)胞和ECM增強(qiáng)的黏附作用可能為腫瘤細(xì)胞提供了促生存信號(hào)。這種促生存應(yīng)答可能是通過(guò)整合素β1介導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯產(chǎn)生的休眠狀態(tài)[25]。CAF參與BRAF突變黑色素瘤BRAF抑制劑的耐藥。CAF產(chǎn)生富含纖連蛋白的ECM，增加整合素β1誘發(fā)的黏著斑激酶通路（FAK-SRC-ERK），代償BRAF抑制劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果[26]。除了通過(guò)與ECM黏附為腫瘤細(xì)胞提供促生存信號(hào)，CAF還可以分泌諸多可溶性因子增強(qiáng)腫瘤耐藥能力[22]。

3 CAF對(duì)TME免疫細(xì)胞的影響

CAF具有免疫調(diào)節(jié)作用，可廣泛地調(diào)控TME固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)?？偟膩?lái)說(shuō)，CAF通過(guò)合成分泌蛋白質(zhì)組影響機(jī)體的腫瘤免疫，包括ECM蛋白、ECM重塑蛋白酶以及各類細(xì)胞因子和趨化因子。CAF的分泌蛋白質(zhì)組影響免疫細(xì)胞的募集和激活，但是數(shù)據(jù)多局限于體外研究，尚需體內(nèi)試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證[27-29]。固有免疫系統(tǒng)是機(jī)體防御系統(tǒng)的第一道防線，但是在TME中，樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和髓系抑制性細(xì)胞等細(xì)胞往往起著促進(jìn)腫瘤演進(jìn)作用，這可能和TME低氧有關(guān)。CAF通過(guò)分泌白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）阻止樹(shù)突狀細(xì)胞成熟，同時(shí)誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，并激活肥大細(xì)胞[30]。除了影響巨噬細(xì)胞分化外，CAF表達(dá)的CXC趨化因子配體14（C-X-C motif chemokine ligand 14，CXCL14）和CC趨化因子配體2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）能夠募集巨噬細(xì)胞從而增加腫瘤組織巨噬細(xì)胞數(shù)量[31-32]。另外，CAF來(lái)源的IL-4、IL-6以及IL-8可以誘導(dǎo)髓系抑制性細(xì)胞分化[24,33]。這一系列的改變使機(jī)體腫瘤細(xì)胞的抗原呈遞能力降低，而局部增多的炎性細(xì)胞進(jìn)一步加劇TME炎性反應(yīng)。

適應(yīng)性免疫在抗腫瘤免疫中起主導(dǎo)作用，效應(yīng)細(xì)胞可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，而免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞通過(guò)抑制效應(yīng)細(xì)胞從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。CAF雖然能夠招募T細(xì)胞至腫瘤組織，但是由于表達(dá)程序性死亡受體配體1/2（programmed cell death 1 ligand 1/programmed cell death 1 ligand 2，PDCD1LG1/PDCD1LG2，也稱PD-L1/PD-L2）等免疫抑制分子，可能在腫瘤適應(yīng)性免疫中起著負(fù)調(diào)控作用。有趣的是，?zdemir等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，CAF可能在腫瘤適應(yīng)性免疫中起著正向調(diào)控作用。清除成纖維細(xì)胞組小鼠的腫瘤組織具有更強(qiáng)的侵襲能力且調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量增多。因此，CAF在適應(yīng)性免疫的促進(jìn)腫瘤或者抗腫瘤作用可能和腫瘤組織本身的特性有關(guān)。

4 CAF對(duì)TME其他成分的影響

CAF功能活躍，具有旺盛的ECM合成以及沉積能力。諸多蛋白酶包括賴氨酰氧化酶、羥化酶和MMP等促進(jìn)膠原和彈性蛋白以及其他ECM分子交聯(lián)，重構(gòu)ECM。重塑的腫瘤基質(zhì)呈現(xiàn)出僵化、彈性降低、組織液靜水壓升高的特征，對(duì)腫瘤組織的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和耐藥具有重要作用[34]。

CAF具有良好的促進(jìn)腫瘤血管生成的功能。將CAF和腫瘤細(xì)胞共移植入小鼠體內(nèi)，可以促進(jìn)腫瘤血管的生成，同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞休眠，加快腫瘤細(xì)胞的增殖[17]。TME中的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（vascular endothelial growth factor，VEGFA）主要來(lái)自CAF，但是CAF也能通過(guò)非依賴VEGFA途徑促進(jìn)腫瘤血管生成。CAF自分泌血小板衍生生長(zhǎng)因子C（platelet derived growth factor C，PDGFC）促進(jìn)自身進(jìn)一步生成促血管生成因子，如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 2（fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF2）和骨調(diào)素[35]。CAF分泌組亦可通過(guò)CXCL12-CXCR4軸招募血管內(nèi)皮細(xì)胞和骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞[17]。值得注意的是，CAF也能夠分泌抗血管生成因子，但是對(duì)腫瘤總的效應(yīng)是促進(jìn)腫瘤血管生成[36]。

5 CAF對(duì)腫瘤代謝的影響

靶向腫瘤代謝一直是抗腫瘤治療的一個(gè)潛在策略[5]。CAF的代謝與高度增殖的細(xì)胞相同，依賴有氧糖酵解。CAF代謝的改變可能與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的ROS誘導(dǎo)低氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF1α）表達(dá)相關(guān)。另外，CAF代謝的改變伴隨著分解代謝和自噬活動(dòng)的增強(qiáng)，提示可能通過(guò)再利用營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)為其他TME細(xì)胞提供能量[37-38]。通過(guò)探究Cav-1基因敲除成纖維細(xì)胞的代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生的乳酸鹽、酮體、脂肪酸和谷氨酰胺等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)升高，為腫瘤細(xì)胞合成代謝的線粒體呼吸提供潛在的原料[37]。通過(guò)這種代謝改變，CAF能夠?yàn)橄噜彽哪[瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。

CAF代謝的改變不僅影響著腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和侵襲，同樣影響著TME中的T細(xì)胞。色氨酸和精氨酸對(duì)T細(xì)胞的激活和功能至關(guān)重要，CAF通過(guò)調(diào)節(jié)這些炎性代謝產(chǎn)物影響機(jī)體腫瘤免疫[2,39-40]。TME細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞糖酵解代謝增強(qiáng)，然而CAF與其競(jìng)爭(zhēng)葡萄糖，從而降低細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞腫瘤殺傷效果?？傮w上，CAF通過(guò)代謝競(jìng)爭(zhēng)抑制T細(xì)胞對(duì)腫瘤的應(yīng)答[2]。

6 小結(jié)與展望

目前認(rèn)為CAF對(duì)腫瘤的演進(jìn)起著促進(jìn)作用。CAF在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移等各個(gè)過(guò)程中都產(chǎn)生重要的影響，可以通過(guò)腫瘤和非腫瘤成分促進(jìn)腫瘤的演化。CAF還可以參與腫瘤耐藥過(guò)程。因此，清除CAF可以成為腫瘤治療的一個(gè)新的方法。但是，由于CAF存在高度的異質(zhì)性，未來(lái)尚需探究不同的亞型和功能以及在腫瘤發(fā)展各期的分布情況，以便為臨床治療提供更加精確的信息。

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