硝普鈉和多巴胺聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽對難治性心力衰竭患者的影響

趙東坡，馮 倩，孫小燕，吳澤陽，張景鑫

難治性心力衰竭（refractory heart failure，RHF）是指部分心力衰竭患者雖經(jīng)內(nèi)科優(yōu)化治療但休息時(shí)仍有臨床癥狀、極度無力，常伴有心源性惡病質(zhì)且須反復(fù)長期住院［1］。RHF是心力衰竭的終末期階段，多數(shù)患者表現(xiàn)為全心衰竭。近年研究表明，在內(nèi)科優(yōu)化治療基礎(chǔ)上加用硝普鈉或多巴胺等血管活性藥物可在一定程度上減輕RHF患者臨床癥狀，而凍干重組人腦利鈉肽的強(qiáng)抗心力衰竭作用近年來逐漸得到臨床認(rèn)可。本研究旨在探討硝普鈉和多巴胺聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽對RHF患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月—2016年6月張家口市第一醫(yī)院心內(nèi)三科收治的RHF患者120例，紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級為Ⅲ～Ⅳ級，排除伴有心源性休克、急性心肌梗死、嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤、貧血、營養(yǎng)狀況差、肝炎肝硬化、自身免疫性疾病或存在血管擴(kuò)張劑禁忌證者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為A組、B組、C組、D組，每組30例。4組患者性別比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而4組患者年齡、基礎(chǔ)疾病比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。本研究經(jīng)張家口市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 4組患者入院后均給予常規(guī)抗心力衰竭治療，包括臥床休息、限制飲食、吸氧，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、β-受體阻滯劑、洋地黃制劑等，并根據(jù)患者心率、血壓等及時(shí)調(diào)整藥物劑量。在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上，A組患者給予硝普鈉聯(lián)合多巴胺治療，B組患者給予硝普鈉聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽治療，C組患者給予多巴胺聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽治療，D組患者給予硝普鈉和多巴胺聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽治療；藥物用法：硝普鈉注射液（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字H11021635）50 mg加入0.9%氯化鈉溶液50 ml靜脈泵注，初始劑量為 0.3 μg·kg-1·min-1，后根據(jù)患者血壓調(diào)整至患者可耐受的最大劑量；鹽酸多巴胺注射液（亞邦醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字H32023366）100 mg加入0.9%氯化鈉溶液 40 ml靜脈泵注，劑量為 1 ～ 2 μg·kg-1·min-1；凍干重組人腦利鈉肽（成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字S20050033）首次負(fù)荷劑量為1.5 μg/kg，于3～5 min內(nèi)勻速靜脈注射，后 0.01 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵注。4 組患者均連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：以治療后患者NYHA分級改善2級或以上，主要臨床癥狀及體征消失為顯效；以治療后患者NYHA分級改善1級，主要臨床癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)為有效；以治療后患者NYHA分級改善不足1級，主要臨床癥狀及體征無明顯好轉(zhuǎn)或出現(xiàn)加重，或死亡為無效。

1.3.2 血清B型利鈉肽（BNP）水平 為避免凍干重組人腦利鈉肽對BNP的影響，本研究分別于治療前、治療7 d后停藥24 h后采集4組患者空肘腹靜脈血2 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清BNP水平，參考范圍為0～5 000 μg/L，＞5 000 μg/L則按5 000 μg/L計(jì)算；計(jì)算4組患者治療前后BNP差值（ΔBNP），ΔBNP=BNP治療前-BNP治療后。

1.3.3 心功能指標(biāo) 分別于治療前后采用改良Simpson法在左心室長軸切面檢測4組患者左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），并計(jì)算4組患者治療前后LVEF差值（ΔLVEF）、LVEDD差值（ΔLVEDD），其中ΔLVEF=LVEF治療后-LVEF治療前，ΔLVEDD=LVEDD治療前-LVEDD治療后。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察4組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括低血壓、心律失常、過敏反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，年齡符合正態(tài)分布，以（x ±s）表示，采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗(yàn)；ΔBNP、ΔLVEF、ΔLVEDD不符合正態(tài)分布，以M（QR）表示，采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)，兩兩比較采用Dunnet-t法;計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn);等級資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 4組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information in the four groups

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 4組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=5.298，P=0.151，見表 2）。

2.2 ΔBNP、ΔLVEF、ΔLVEDD 4組患者ΔBNP比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；D組患者ΔBNP高于A組、B組、C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。4組患者ΔLVEF、ΔLVEDD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

表2 4組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect in the four groups

表3 4組患者ΔBNP、ΔLVEF、ΔLVEDD比較〔M（QR）〕Table 3 Comparison of ΔBNP，ΔLVEF and ΔLVEDD in the four groups

2.3 不良反應(yīng) 治療期間B組患者出現(xiàn)血壓偏低2例，血壓最低值分別為87/56 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、90/58 mm Hg，經(jīng)調(diào)整硝普鈉、凍干重組人腦利鈉肽泵注速度后血壓回升；4組患者均未出現(xiàn)心律失常、過敏反應(yīng)。

3 討論

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌因子激活并導(dǎo)致心室重構(gòu)是RHF的主要發(fā)病機(jī)制，臨床多采用藥物進(jìn)行干預(yù)。硝普鈉主要通過自身分解產(chǎn)物一氧化氮（NO）并發(fā)揮擴(kuò)張血管作用，可在舒張血管平滑肌同時(shí)擴(kuò)張動脈和靜脈，降低體循環(huán)、肺循環(huán)阻力及血壓，增加靜脈血管床容量，減輕心臟前后負(fù)荷，從而改善左心及右心功能［2-3］。小劑量多巴胺可擴(kuò)張腎動脈、腸系膜血管及冠狀動脈，增加腎臟血流量，減少體液潴留，有利于改善利尿劑抵抗及心功能［4-6］。凍干重組人腦利鈉肽與內(nèi)源性BNP具有相同的生物學(xué)活性和作用機(jī)制，可通過拮抗RAAS系統(tǒng)而改善利尿劑抵抗，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活所致心臟毒性作用［7-8］，且無正性肌力作用和正性心率作用，不會增加心肌耗氧量或誘發(fā)心律失常，有利于逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善RHF患者心功能［9-10］，但目前關(guān)于硝普鈉和多巴胺聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽治療RHF的研究報(bào)道較少。

近年研究表明，血清BNP水平可反映心力衰竭嚴(yán)重程度，作為獨(dú)立預(yù)測心力衰竭患者預(yù)后的指標(biāo)（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)），且即使臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)但血清BNP水平明顯下降的心力衰竭患者預(yù)后亦較好［11-12］。本研究結(jié)果顯示，D組患者ΔBNP高于A組、B組、C組，表明與硝普鈉聯(lián)合多巴胺、硝普鈉聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽、多巴胺聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽相比，在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用硝普鈉和多巴胺聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽可更有效地降低RHF患者血清BNP水平，與既往研究報(bào)道一致［13-15］。

本研究結(jié)果還顯示，4組患者臨床療效、ΔLVEF、ΔLVEDD間均無明顯差異，提示在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用硝普鈉聯(lián)合多巴胺治療、硝普鈉聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽、多巴胺聯(lián)合凍干重組人腦利鈉、硝普鈉和多巴胺聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽均可有效改善RHF患者臨床癥狀及心功能；4組患者治療期間均未出現(xiàn)心律失常、過敏反應(yīng)，表明上述4種治療方案的安全性較高。需要指出的是，本研究中4組患者ΔLVEF、ΔLVEDD及臨床療效未出現(xiàn)明顯差異的原因可能與樣本量較小、觀察時(shí)間較短且研究對象間存在性別差異等有關(guān)，需在今后進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，與硝普鈉聯(lián)合多巴胺、硝普鈉聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽、多巴胺聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽相比，在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用硝普鈉和多巴胺聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽可更有效地降低RHF患者血清BNP水平，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

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