依達拉奉聯(lián)合丁苯酞對急性腦梗死患者的影響研究

王獻勝，王 偉 ，劉鳳蘭，孟 立，張丙寅，侯 寧

急性腦梗死是中樞神經(jīng)損傷性疾病之一，主要由腦組織病理性缺血導致［1］；流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，急性腦梗死致殘率、致死率較高，50%～70%的急性腦梗死患者會遺留不同程度后遺癥［2］。因此減輕神經(jīng)功能缺損程度、提高患者日常生活活動能力是目前臨床治療急性腦梗死的主要原則，常用治療方法包括抗凝、溶栓及神經(jīng)保護治療等。近年來，氧自由基清除劑成為急性腦梗死患者神經(jīng)保護治療的主要藥物，其中依達拉奉、丁苯酞較常用，但關(guān)于二者聯(lián)用對急性腦梗死患者影響的研究報道較少。本研究旨在探討依達拉奉聯(lián)合丁苯酞對急性腦梗死患者的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月—2017年8月滄州市鹽山縣人民醫(yī)院收治的急性腦梗死患者106例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組52例和觀察組54例。納入標準：（1）符合《腦梗死和腦出血中西醫(yī)結(jié)合診斷標準（試行）》［3］中的急性腦梗死診斷標準并經(jīng)影像學檢查證實；（2）年齡＞18歲；（3）對本研究所用藥物無過敏史；（4）無嚴重血流動力學障礙；（5）無血液系統(tǒng)疾病或出血傾向；（6）無溶栓治療史。對照組中男28例，女24例；平均年齡（65.7±10.7）歲；牛津郡社區(qū)卒中項目（OCSP）分型：部分前循環(huán)梗死（PACI）1例，后循環(huán)梗死（POCI）12例，腔隙性梗死（LACI）39例。觀察組中男30例，女24例；平均年齡（62.1±11.7）歲；OCSP分型：PACI 2例，POCI 14例，LACI 38例。兩組患者性別（χ2=0.031）、年齡（t=1.654）、OCSP分型（χ2=0.463）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)滄州市鹽山縣人民醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有患者或其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均予以常規(guī)治療，主要包括抗栓治療及對癥治療，其中發(fā)病時間＜3 h者給予注射用阿替普酶（商品名：愛通立，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG生產(chǎn)，生產(chǎn)批號 703239）0.9 mg/kg靜脈滴注；發(fā)病時間為3～5 h者給予尿激酶（天津生物化學有限公司生產(chǎn)，國藥準字H12020491）100萬U聯(lián)合注射用降纖酶（北京賽升藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號201607066）10 U靜脈滴注；發(fā)病時間為6～48 h者給予阿司匹林腸溶片（拜耳公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號BJ38709）150～300 mg/d口服，后改為50～150 mg/d口服。對照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予依達拉奉注射液（河北醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程中心生產(chǎn)，生產(chǎn)批號170604）30 mg/d靜脈滴注，觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號618170918）100 ml/d靜脈滴注；兩組患者均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、內(nèi)皮素1（ET-1）、血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）水平 分別于治療前后采集兩組患者空腹肘靜脈血5 ml，4 000 r/min離心10 min，取上清液凍存于-70 ℃冰箱待測；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清MMP-9、ET-1、VEGF水平。

1.3.2 神經(jīng)功能缺損程度 采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評價兩組患者治療前、治療結(jié)束時、隨訪3個月神經(jīng)功能缺損程度，該量表由15個條目組成，總分0～42分，評分越高表明神經(jīng)功能缺損程度越重。

1.3.3 日常生活活動能力 采用功能獨立性量表（Function Independent Measure，F(xiàn)IM）評價兩組患者治療前、治療結(jié)束時、隨訪3個月日常生活活動能力，該量表由6個維度、18個條目組成，總分18～126分，評分越高表明日常生活活動能力越強。

1.3.4 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 血清MMP-9、ET-1、VEGF水平 治療前兩組患者血清MMP-9、ET-1、VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清MMP-9、ET-1水平低于對照組，血清VEGF水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 NIHSS評分、FIM評分 治療前兩組患者NIHSS評分、FIM評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療結(jié)束時、隨訪3個月觀察組患者NIHSS評分低于對照組，F(xiàn)IM評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 不良反應 治療期間對照組患者出現(xiàn)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高3例，心率減慢1例，不良反應發(fā)生率為7.7%；觀察組患者出現(xiàn)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高3例，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高1例，皮疹1例，不良反應發(fā)生率為9.3%。兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.084，P=0.772）。

3 討論

目前，急性腦梗死的主要治療方法包括溶栓、降纖、抗凝及神經(jīng)保護治療等，均可有效改善患者臨床癥狀及預后，但溶栓、降纖、抗凝治療受窗口期約束較大，且出血風險較高，臨床應用受限［4-5］。依達拉奉是一種氧自由基清除劑，可通過清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化而減輕神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細胞氧化損傷，進而發(fā)揮神經(jīng)保護作用［6］。丁苯酞是一種從芹菜籽中提取的具有多種生物學效應的左旋體，可有效減輕急性腦梗死患者神經(jīng)元損傷，具有一定的神經(jīng)保護作用［7-9］。

研究表明，血清MMP-9、ET-1、VEGF水平與急性腦梗死患者顱內(nèi)微血管生長及神經(jīng)細胞修復密切相關(guān)，可間接反映急性腦梗死患者病情嚴重程度及預后［10-11］。REINHARD等［12］研究表明，MMP-9表達上調(diào)與多種退行性神經(jīng)系統(tǒng)病變及腦出血/缺血性疾病相關(guān)，有效降低MMP-9的表達可有效改善患者神經(jīng)功能。LEONARD等［13］進行的一項動物實驗表明，調(diào)控顱內(nèi)ET-1、VEGF表達不僅可調(diào)節(jié)大鼠血管內(nèi)皮細胞增殖、凋亡，還可通過直接作用于神經(jīng)元而發(fā)揮營養(yǎng)神經(jīng)及神經(jīng)保護作用。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清MMP-9、ET-1水平低于對照組，血清VEGF水平高于對照組，表明依達拉奉聯(lián)合丁苯酞可有效降低急性腦梗死患者血清MMP-9、ET-1水平，升高血清VEGF水平，進而發(fā)揮神經(jīng)保護作用，改善患者神經(jīng)功能。本研究結(jié)果還顯示，治療結(jié)束時、隨訪3個月觀察組患者NIHSS評分低于對照組，F(xiàn)IM評分高于對照組，且兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率間無明顯差異，表明依達拉奉聯(lián)合丁苯酞可有效改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能及日常生活活動能力，且安全性較高。

表1 兩組患者治療前后血清MMP-9、ET-1、VEGF水平比較（，ng/L）Table 1 Comparison of serum levels of MMP-9，ET-1 and VEGF between the two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后血清MMP-9、ET-1、VEGF水平比較（，ng/L）Table 1 Comparison of serum levels of MMP-9，ET-1 and VEGF between the two groups before and after treatment

注：MMP-9=基質(zhì)金屬蛋白酶9，ET-1=內(nèi)皮素1，VEGF=血管內(nèi)皮細胞生長因子

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表2 兩組患者治療前、治療結(jié)束時、隨訪3個月NIHSS評分、FIM評分比較（，分）Table 2 Comparison of NIHSS score and FIM score between the two groups before treatment，at the end of treatment and 3 months after follow-up

表2 兩組患者治療前、治療結(jié)束時、隨訪3個月NIHSS評分、FIM評分比較（，分）Table 2 Comparison of NIHSS score and FIM score between the two groups before treatment，at the end of treatment and 3 months after follow-up

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綜上所述，依達拉奉聯(lián)合丁苯酞可有效降低急性腦梗死患者血清MMP-9、ET-1水平，升高血清VEGF水平，改善患者神經(jīng)功能及日常生活活動能力，且安全性較高，值得臨床推廣應用。但本研究樣本量較小，未能深入分析依達拉奉聯(lián)合丁苯酞的具體作用機制，需在今后的研究中進一步完善。

參考文獻

［1］VAHLBERG B，ZETTERBERG L，LINDMARK B，et al.Functional performance，nutritional status，and body composition in ambulant community-dwelling individuals 1-3 years after suffering from a cerebral infarction or intracerebral bleeding［J］.BMC Geriatrics，2016，16（1）：48.DOI：10.1186/s12877-016-0226-1.

［2］FANNING J P，WONG A A，F(xiàn)RASER J F.The epidemiology of silent brain infarction：a systematic review of population-based cohorts［J］.BMC Medicine，2014，12（1）：119.DOI：10.1186/PREACCEPT-3620022701268369.

［3］趙建國，高長玉，頊寶玉，等.腦梗死和腦出血中西醫(yī)結(jié)合診斷標準（試行）［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26（10）：948-949.DOI：10.3321/j.issn：1003-5370.2006.10.025.

［4］YAMAMOTO K，KOH H，SHIMADA H，et al.Cerebral infarction in the left hemisphere compared with the right hemisphere increases the risk of aspiration pneumonia［J］.Osaka City Med J，2014，60（2）：81-86.

［5］LIU Y，ZHU S，WANG Y，et al.Neuroprotective effect of ischemic preconditioning in focal cerebral infarction：relationship with upregulation of vascular endothelial growth factor［J］.Neural Regen Res，2014，9（11）：1117-1121.DOI：10.4103/1673-5374.135313.

［6］WANG G，SU J，LI L，et al.Edaravone alleviates hypoxia-acidosis/reoxygenation-induced neuronal injury by activating ERK1/2［J］.Neurosci Lett，2013，543：72-77.DOI：10.1016/j.neulet.2013.02.067.

［7］LIU Z，WANG H，SHI X，et al.dl-3-n-Butylphthalide （NBP）Provides Neuroprotection in the Mice Models After Traumatic Brain Injury via Nrf2-ARE Signaling Pathway［J］.Neurochem Res，2017，42（5）：1375-1386.DOI： 10.1007/s11064-017-2186-z.

［8］ZHAO Y，LEE J H，CHEN D，et al.DL-3-n-butylphthalide induced neuroprotection，regenerative repair，functional recovery and psychological benefits following traumatic brain injury in mice［J］.Neurochem Int，2017，111：82-92.DOI：10.1016/j.neuint.2017.03.017.

［9］ZHAO J，LIU J，XU E，et al.dl-3-n-Butylphthalide attenuation of methamphetamine-induced neurotoxicity in SH-SY5Y neuroblastoma cells［J］.Life Sci，2016，165：16-20.DOI：10.1016/j.lfs.2016.09.009.

［10］CHATURVEDI M，KACZMAREK L.Mmp-9 inhibition：a therapeutic strategy in ischemic stroke［J］.Mol Neurobiol，2014，49（1）：563-573.DOI：10.1007/s12035-013-8538-z.

［11］LAHIANI A，ZAHAVI E，NETZER N，et al.Human pLacental eXpanded （PLX） mesenchymal-like adherent stromal cells confer neuroprotection to nerve growth factor （NGF）-differentiated PC12 cells exposed to ischemia by secretion of IL-6 and VEGF［J］.Biochim Biophys Acta，2015，1853（2）：422-430.DOI：10.1016/j.bbamcr.2014.11.009.

［12］REINHARD S M，RAZAK K，ETHELL I M.A delicate balance：role of MMP-9 in brain development and pathophysiology of neurodevelopmental disorders［J］.Front Cell Neurosci，2015，9：280.DOI：10.3389/fncel.2015.00280.

［13］LEONARD M G，PRAZAD P，PUPPALA B，et al.Selective Endothelin-B Receptor Stimulation Increases Vascular Endothelial Growth Factor in the Rat Brain during Postnatal Development［J］.Drug Res（Stuttq），2015，65（11）：607-613.DOI：10.1055/s-0034-1398688.