吉林省醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑注冊申報(bào)情況及常見問題分析

陸珞 郭海波 周婷婷 樊艷霞 牟榮 閻墨

[摘要] 對2010—2017年吉林省醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑注冊省報(bào)情況進(jìn)行闡述，對中藥制劑申報(bào)常見問題進(jìn)行分析，進(jìn)而提出解決措施，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑注冊申報(bào)提供參考。吉林省醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑申報(bào)存在諸多問題，給技術(shù)審評帶來許多不必要的麻煩，建議建立智能化審評平臺和處方查重系統(tǒng)；建立醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑生產(chǎn)中心；為醫(yī)療機(jī)構(gòu)灌輸研制新藥理念；為醫(yī)療機(jī)構(gòu)與藥品生產(chǎn)企業(yè)的搭建平臺。

[關(guān)鍵詞] 醫(yī)療機(jī)構(gòu)；中藥制劑；常見問題

[中圖分類號] R95 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-5654（2018）04（a）-0138-03

為貫徹將要實(shí)施《關(guān)于對醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實(shí)施備案管理的公告》（以下簡稱《公告》）的要求，全面掌握醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑申報(bào)的現(xiàn)狀，更好地指導(dǎo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)做好備案工作，筆者通過對近8年內(nèi)發(fā)現(xiàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑注冊申報(bào)資料常見問題進(jìn)行分析，期望能為醫(yī)療機(jī)構(gòu)申報(bào)中藥制劑提供參考，為技術(shù)審評工作提供幫助，為吉林省醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實(shí)施備案提供科學(xué)、有效的指導(dǎo)。

1 2010—2017年注冊申報(bào)情況

2010—2017年共接收醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑品種227個(gè)，技術(shù)審評通過173個(gè)，主動撤回和退審54個(gè)，通過率為76%，均為豁免臨床試驗(yàn)、主要藥效學(xué)試驗(yàn)的制劑，僅有6個(gè)品種含有毒性藥材提交急性毒性和長期毒性試驗(yàn)資料。

2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑常見問題的分析

2.1 中藥制劑命名不合理

申報(bào)單位未查詢國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家局）網(wǎng)站數(shù)據(jù)查詢系統(tǒng)，申報(bào)制劑名稱與上市藥品重名，或名稱相同劑型不同；使用“仙”“康”“瘦身”等夸大療效的字眼，不符合國家局發(fā)布的《藥品通用名命名原則》和《中成藥通用名稱命名技術(shù)指導(dǎo)原則》。

2.2 證明性資料提交不全面

未提交委托生產(chǎn)或委托研制合同，或簽署日期為委托研究或生產(chǎn)之后；或申報(bào)名稱與合同中制劑名稱不一致，不能說明合同是針對申報(bào)制劑簽訂；醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證不能證明該醫(yī)療機(jī)構(gòu)已開辦5年，與處方5年使用歷史不吻合，無法豁免其他試驗(yàn)；直接接觸制劑的包裝材料和容器的注冊證書超過有效期。

2.3 處方理論依據(jù)及使用背景情況不清晰

①處方理論依據(jù)表述不充分，中醫(yī)理論不明確，方解僅抄寫《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《藥典》）藥味的功能主治，對藥物之間的配伍關(guān)系描述不清。②君臣佐使排列混亂。③多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有5年使用歷史，但未提出免申報(bào)13～17號資料的書面申請而自動不提交資料。④申報(bào)資料未具體說明臨床應(yīng)用基礎(chǔ)及使用歷史，如：臨床醫(yī)生的姓名、處方起源、固定處方使用起始時(shí)間、處方固定過程、應(yīng)用劑型等。⑤發(fā)現(xiàn)有部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)為了豁免臨床試驗(yàn)，偽造、篡改5年使用歷史證明性資料。

2.4 說明書樣稿內(nèi)容不規(guī)范、不全面

①中藥制劑名稱應(yīng)符合《中國藥品命名原則》和《中成藥通用名稱命名技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，制劑名稱存在“寶”“康”“瘦身”等夸大療效或不符合中醫(yī)術(shù)語的表述。②中藥制劑的功能主治未突出中醫(yī)辯證施治的特色，中醫(yī)的“證”和相應(yīng)西醫(yī)的“病”未緊密結(jié)合，未體現(xiàn)功能主治表述的科學(xué)性和準(zhǔn)確性。存在問題主要表現(xiàn)：說明書中功能主治不對應(yīng)，如：功能是清熱解毒，主治表述是氣虛血瘀所致；中醫(yī)術(shù)語與西醫(yī)病名混在一起；主治表述不全面，漏寫中醫(yī)證候和疾病的臨床的表現(xiàn)；申報(bào)一個(gè)制劑品種治療多種疾病，如某制劑治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，又治療骨質(zhì)增生癥、大骨節(jié)病，經(jīng)處方審查，后兩種病證無相關(guān)臨床病例支持。③說明書禁忌、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)不完善，如：丁公藤、三棱、土鱉蟲孕婦未注明孕婦禁用；肉桂未注明有出血傾向者及孕婦慎用；乳香、沒藥未注明胃弱者慎用。④規(guī)格設(shè)定較大、用量較小，如某散規(guī)格為10 g/袋，服用2 g/次，患者無法準(zhǔn)確服用。⑤適用年齡段不具體，如：3歲以下兒童5～10 mL/次；⑥用法用量與規(guī)格關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)，每次服用的生藥量不可知，如重量規(guī)格標(biāo)示為90 g/瓶，而用量為20粒/次

2.5 配制工藝的研究不科學(xué)、不充分

①劑型選擇不合理。制劑劑型的選擇應(yīng)該是根據(jù)疾病的特點(diǎn)、藥物的性質(zhì)、結(jié)合之前臨床使用情況，進(jìn)行綜合分析后得出的結(jié)果。申報(bào)單位對劑型選擇比較隨意，沒有經(jīng)過深入的研究，哪種劑型好生產(chǎn)就生產(chǎn)哪種，不從工藝研究和臨床使用情況分析，造成劑型選擇不合理、患者服用不方便，如嬰幼兒服用硬膠囊劑。②配制工藝與實(shí)際生產(chǎn)脫節(jié)。在實(shí)驗(yàn)室中對工藝進(jìn)行摸索時(shí)，未考慮與生產(chǎn)實(shí)際相結(jié)合，造成實(shí)驗(yàn)室結(jié)果與實(shí)際生產(chǎn)不適應(yīng)，如：正交試驗(yàn)測定加水量試驗(yàn)時(shí)敞口煎煮，造成部分水損失，導(dǎo)致正交試驗(yàn)不準(zhǔn)確，結(jié)果過大，給實(shí)際生產(chǎn)造成很大負(fù)擔(dān)。③輔料的加入量超過《藥典》規(guī)定，如：糖漿劑藥典規(guī)定要求，山梨酸和苯甲酸的用量不超過0.3%，羥苯乙酯類用量不超過0.05%，申報(bào)時(shí)均有不符合《藥典》規(guī)定的現(xiàn)象。④滅菌未寫具體的方法或方法使用不正確，如：60 Co輻照滅菌未明確輻照劑量；含有龍膽、秦艽的制劑仍采用輻照滅菌，未用其他滅菌方法。

2.6 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)書寫不規(guī)范、研究不深入

①格式、說法、語言、文字等方面存在不嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的地方，如：處方藥味未按君臣佐使排列；性狀項(xiàng)沒有表述顏色區(qū)間度，容易造成檢驗(yàn)不合格；制法項(xiàng)書寫繁瑣，主要步驟和關(guān)鍵工藝卻未體現(xiàn)，如：濃縮成清膏的相對密度及溫度沒有寫具體參數(shù)。②顯微鑒別經(jīng)常描述淀粉粒、導(dǎo)管、纖維束這種專屬性不強(qiáng)特征，或描述后不標(biāo)注是哪味中藥。③薄層鑒別沒有專屬性，如：同時(shí)含有當(dāng)歸、川芎的制劑，標(biāo)準(zhǔn)僅鑒別其中一味藥材，未采用雙陰性對照。④提交的鑒別圖片存在一張圖片多次用于含有這味中藥的各種制劑中。⑤質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)描述與圖片不符，如：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中描述是硅膠GF254薄層板，置紫外光燈（254 nm）下檢視，提交是帶有熒光斑點(diǎn)的薄層板的圖片。⑥檢查項(xiàng)不符合藥典要求，如：酒劑、酊劑未規(guī)定乙醇量，糖漿劑未規(guī)定相對密度和pH值。

2.7 制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)存在真實(shí)性問題，可信度不高

①如某片劑不是溫度敏感的制劑，經(jīng)過長期穩(wěn)定性溫度（25±2）℃， 相對濕度（60±10）%的試驗(yàn)條件和加速穩(wěn)定性（40±2）℃，相對濕度（75±5）%的條件下，制劑質(zhì)量無變化，但最終貯藏條件選擇陰涼干燥處保存，完全不根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，隨意提高貯藏條件。②實(shí)驗(yàn)結(jié)果未明確具體數(shù)值，均寫符合規(guī)定，如：對水分、崩解時(shí)限的檢查均未寫明數(shù)值。③未提交各時(shí)間段的薄層鑒別照片和高效液相圖譜，無法判斷是否對這項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行研究。④生產(chǎn)批號為20140701，試驗(yàn)開始時(shí)間為2014年4月，未生產(chǎn)前就做穩(wěn)定性試驗(yàn)，存在真實(shí)性問題。

2.8 處方與上市藥品雷同

《醫(yī)療機(jī)構(gòu)注冊管理辦法（試行）》[1]（以下簡稱《注冊管理辦法》）和《關(guān)于對醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實(shí)施備案管理的公告》（以下簡稱《公告》）都對市場上已有供應(yīng)品種，不得作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑申報(bào)做了說明，公告將這一事項(xiàng)的范圍又進(jìn)一步明確“市場上已有供應(yīng)品種中相同處方的不同劑型品種不得備案”[2]就意味著申報(bào)的制劑不能是已有標(biāo)準(zhǔn)的中藥制劑，且處方中藥味不能相同，國家沒有開放上市中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)查詢，僅能從國家局網(wǎng)站中查詢申報(bào)制劑與上市藥品是否審重名，無法進(jìn)行處方比對，該省在對制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高中發(fā)現(xiàn)有已有批準(zhǔn)文號的中藥制劑的處方與上市藥品處方完全一致，未通過技術(shù)審評。

2.9 日服用劑量與原組方用量差距較大

不重視湯劑處方與制劑處方的轉(zhuǎn)化，不遵循原組方煎煮工藝，只想生產(chǎn)簡單，將飲片全部粉碎裝入膠囊，又為了達(dá)到日服用量一致，制劑一次用量較多，給患者服用造成負(fù)擔(dān)，如：某硬膠囊劑規(guī)格為0.5 g/粒，申報(bào)時(shí)用量為12粒/次；或制劑處方與湯劑處方日服用量差距較大，無法保證制劑的臨床有效性及物質(zhì)基礎(chǔ)無變化，按《注冊管理辦法》的要求無法豁免其他試驗(yàn)。

3 討論

3.1 建立處方查重系統(tǒng)

吉林省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑主要以中藥制劑為主，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的處方主要源于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)方或經(jīng)典名方這兩部分。我國已上市的中藥處方好多也來自經(jīng)典名方，國家食品藥品管理局將要發(fā)布經(jīng)典名方制劑目錄，允許中藥生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)目錄中的品種，以至于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑來自經(jīng)典名方的“方”的范圍又縮小了。如果處方審評時(shí)不進(jìn)行查重，處方將成為技術(shù)審評的“盲區(qū)”，審評通過的制劑極有可能與上市品種處方雷同，所以處方審查應(yīng)是今后制劑技術(shù)審評的重點(diǎn)。利用查重系統(tǒng)，結(jié)合制劑功能主治，對是否與上市藥品“雷同”進(jìn)行重點(diǎn)審查，同時(shí)對于那些已經(jīng)獲得醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑文號且與上市藥品處方一致的制劑應(yīng)不再予以再注冊，應(yīng)引導(dǎo)申報(bào)單位在特色病種小眾病種上開發(fā)，以免與上市品種雷同，不予批準(zhǔn)而浪費(fèi)研究經(jīng)費(fèi)和資源。

3.2 建立智能化審評平臺

在技術(shù)審評工作中很多內(nèi)容都需要根據(jù)《藥典》一部和四部進(jìn)行審評，如：說明書中的警示語、禁忌、注意事項(xiàng)；處方藥味是否超量，是否具有毒性；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢查項(xiàng)設(shè)定的要求等，所以建立以《藥典》為基礎(chǔ)的智能審評平臺十分必要。平臺不僅可以與醫(yī)療機(jī)構(gòu)申報(bào)系統(tǒng)連接還可以與處方的查重系統(tǒng)對接，只要將申報(bào)信息導(dǎo)入平臺，系統(tǒng)直接給予提示，標(biāo)記出違反《藥典》和《注冊管理辦法》的條目，給審評人員以提示，智能化審評平臺不僅可以縮短審評時(shí)間，也可減少審評遺漏項(xiàng)。

3.3 建立醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑區(qū)域生產(chǎn)中心

由于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑僅限于該醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷售，需求量不如上市的藥品大，批量生產(chǎn)少，利潤低，導(dǎo)致藥品生產(chǎn)企業(yè)不愿意承接委托生產(chǎn)，有制劑室的醫(yī)療機(jī)構(gòu)也不愿意承擔(dān)別家機(jī)構(gòu)的委托。由于以上原因部分有申報(bào)愿望的醫(yī)療機(jī)構(gòu)不得不放棄申報(bào)制劑品種，造成臨床有效的好品種無法做成制劑；另一部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)為了申報(bào)制劑被迫建立制劑室，這部分制劑室又由于資金不足、生產(chǎn)環(huán)境不達(dá)標(biāo)、生產(chǎn)設(shè)備陳舊、無檢驗(yàn)人員，最終導(dǎo)致生產(chǎn)的制劑穩(wěn)定性差、療效不好。尋求委托生產(chǎn)企業(yè)已成為醫(yī)療機(jī)構(gòu)迫切需要解決的問題，所以成立區(qū)域醫(yī)療制劑生產(chǎn)中心是解決問題的首要條件。該制劑中心可以由幾家醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同投資或政府扶持建設(shè)，這樣使能力有限的醫(yī)療機(jī)構(gòu)更專注于醫(yī)療，一個(gè)地區(qū)性制劑中心的創(chuàng)建，可以使整個(gè)地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)合理優(yōu)化資源，避免重修和再建制劑室造成的資源浪費(fèi)，易于統(tǒng)一管理和運(yùn)作。同時(shí)，也可以集中該區(qū)域的藥學(xué)技術(shù)人員和技術(shù)力量，致力于新制劑、新劑型的研究和開發(fā)。

3.4 加強(qiáng)對醫(yī)療機(jī)構(gòu)研制新藥理念的灌輸，搭建醫(yī)療機(jī)構(gòu)與藥品生產(chǎn)企業(yè)研制新藥的平臺

制劑品種源于臨床實(shí)踐，就有了成為新藥的先天優(yōu)勢，也是開發(fā)新藥的一個(gè)重要途徑。但許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)對新藥的開發(fā)程序不了解，加上普通臨床醫(yī)生沒有新藥開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，如何能讓臨床醫(yī)生融入新藥研發(fā)的平臺，讓醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑成為新藥，選型與研發(fā)是關(guān)鍵。筆者認(rèn)為相關(guān)部門應(yīng)將研發(fā)新藥的專家請入機(jī)構(gòu)直接為制劑品種“把脈”“問診”，讓醫(yī)療機(jī)構(gòu)明確什么樣的品種適合開發(fā)成新藥，市場上急需什么類型的藥物；同時(shí)建立藥品生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的溝通、交流平臺，將好的品種在平臺上向藥品生產(chǎn)企業(yè)推介，讓好的品種走出醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

3.5 加強(qiáng)制劑注冊形式審查力度，同時(shí)提高制劑室開辦門檻

加強(qiáng)對原處方臨床使用方法與制劑工藝的一致性，制劑五年使用歷史證明資料，穩(wěn)定性試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)溯源，生產(chǎn)現(xiàn)場與研制現(xiàn)場的關(guān)聯(lián)性檢查；同時(shí)提高制劑室開辦和增項(xiàng)門檻，對制劑室檢驗(yàn)設(shè)備、人員配制、人員培訓(xùn)情況方面的提高審查要求，如：必須配備高效液相色譜儀、應(yīng)有藥學(xué)相關(guān)專業(yè)的注冊人員。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）[S].國家食品藥品監(jiān)督管理局令第20號，2005.

[2] 關(guān)于對醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實(shí)施備案管理的公告[S].國家食品藥品監(jiān)督管理局，2017.

（收稿日期：2018-01-05）