替格瑞洛與西洛他唑?qū)夏旯谛牟『喜⑻悄虿CI術(shù)后血栓形成病人Lp-PLA2、NO、 TNF-α水平影響的對照研究

冠心病(coronary heart disease，CHD)是常見的心臟病疾病，是指冠狀動脈狹窄或管腔阻塞而導(dǎo)致心肌缺氧、缺血或壞死而引發(fā)的心臟疾病。目前經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是治療CHD的主要方法，主要通過支架、導(dǎo)管、球囊等裝置擴(kuò)張冠狀動脈，重建冠狀動脈血運(yùn)，從而改善血管狀態(tài)，增加心肌供血[1]。糖尿病(diabetes mellitus，DM)為老年CHD的高危合并癥，研究發(fā)現(xiàn)，老年CHD合并DM病人PCI術(shù)后血小板聚集和活化作用顯著增強(qiáng)，易導(dǎo)致嚴(yán)重心血管事件發(fā)生[2]。西洛他唑?qū)倭姿岫ッ敢种苿?，是?dāng)前臨床PCI術(shù)后抗血小板聚集首選藥物，同時(shí)還具有抑制血管內(nèi)膜病理性增殖作用[3]。替格瑞洛屬P2Y12受體阻滯劑，具有安全性高、可逆性等優(yōu)點(diǎn)，可有效保護(hù)血管和修復(fù)心肌[4]。

既往研究發(fā)現(xiàn)，炎癥在CHD發(fā)病中起到重要作用，脂蛋白磷脂酶A2(lipoprotein phospholipase A2，Lp-PLA2)是與CHD有關(guān)的炎癥標(biāo)志物，可生成與動脈粥樣硬化有關(guān)的炎性介質(zhì)[5]。腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α作為一種致炎因子，能促進(jìn)凝血因子釋放，繼而形成血栓。一氧化氮(nitric oxide，NO)為血管活性物質(zhì)，研究顯示NO具有擴(kuò)血管作用，在傳遞神經(jīng)信息、舒張血管中發(fā)揮重要作用[6]。本研究以我院2013年2月—2017年6月收治的行PCI術(shù)治療的老年CHD合并DM病人為研究對象，比較替格瑞洛與西洛他唑?qū)夏闏HD合并DM PCI術(shù)后血栓形成病人Lp-PLA2、NO、TNF-α水平的影響，為臨床抗血小板治療提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2013年2月—2017年6月行PCI術(shù)治療的CHD合并DM病人114例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》(2007年版)中關(guān)于CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]和《中國2型糖尿病防治指南》(2014年版)中關(guān)于2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，并經(jīng)臨床表現(xiàn)、心電圖檢查等綜合判斷確診；②年齡65歲～80歲，首次發(fā)病年齡<50歲；③有糖尿病史；④冠狀動脈造影顯示至少存在1支冠狀動脈血管直徑狹窄>75%；⑤順利完成PCI術(shù)；⑥自愿受試，簽署知情同意書；⑦能遵醫(yī)囑服藥、接受定期隨訪，依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能障礙或伴有其他血液系統(tǒng)疾病者；②過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯渴褂盟幬镞^敏者；③合并精神疾患及嚴(yán)重造血、肝、腎、心腦血管系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；④有藥物或酒精濫用史者；⑤哺乳或妊娠期婦女；⑥伴有消化道出血、活動性消化潰瘍者；⑦入組前6個(gè)月內(nèi)有腦卒中史者或3個(gè)月內(nèi)行大手術(shù)者；⑧依從性差，無法配合治療方案者；⑨失訪、未按規(guī)定用藥等臨床資料不全者；⑩患有惡性腫瘤、嚴(yán)重感染疾病者。采取隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。觀察組57例，男31例，女26例，年齡(65.4±5.9)歲；對照組57例，男32例，女25例，年齡(65.6±6.1)歲。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組病人均給予降糖、降壓、擴(kuò)張血管等基礎(chǔ)治療。對照組給予西洛他唑(浙江大冢制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10960014，規(guī)格：每片50 mg)，每次100 mg，每日2次口服。觀察組給予替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20130020，規(guī)格：每片90 mg)，第1天，每次180 mg，每日1次口服，之后每次90 mg，每日2次口服。兩組均連續(xù)治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血小板抑制率 兩組均于治療前和治療1個(gè)月后于肘正中靜脈取外周靜脈血3 mL，置于含抗凝劑試管中，離心取上清液，待檢；儀器采用血小板聚集儀(普利生，型號LBY-NJ4)；以二磷酸腺苷(ADP)為誘導(dǎo)劑，記錄血小板抑制率。

1.3.2 血清指標(biāo)檢測 兩組均于治療前和治療1個(gè)月后清晨抽取空腹肘靜脈血3 mL，離心取上清液，并于-80 ℃冰箱中保存，待檢；儀器為全自動酶標(biāo)儀(德國拜發(fā)，型號RT2100C)，采用酶聯(lián)免疫法測定Lp-PLA2、TNF-α水平，采用硝酸還原酶法測定NO水平，試劑盒均購自上海朗頓生物科技有限公司；操作步驟均按照試劑盒配套說明書嚴(yán)格執(zhí)行。

1.3.3 心血管不良事件 詳細(xì)記錄兩組用藥期間心功能惡化、支架內(nèi)血栓、復(fù)發(fā)性心絞痛等心血管不良事件發(fā)生情況。

1.3.4 不良反應(yīng) 詳細(xì)記錄兩組用藥期間因藥物而引起的牙齦出血、皮下黏膜出血、鼻出血等不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血小板抑制率比較 兩組治療1個(gè)月后血小板抑制率均較治療前顯著升高(P<0.01)，且觀察組血小板抑制率升高較對照組更為顯著(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組治療前后血小板抑制率比較(±s) %

2.2 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組治療1個(gè)月后血清Lp-PLA2、TNF-α水平均顯著降低(P<0.01)，血清NO水平顯著升高(P<0.01)；治療1個(gè)月后，觀察組血清Lp-PLA2、TNF-α水平低于對照組(P<0.01)，血清NO水平高于對照組(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組心血管不良事件比較 治療期間，觀察組心血管不良事件發(fā)生率為8.8%(5/57)，明顯低于對照組的24.6%(14/57)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組心血管不良事件比較 例(%)

2.4 不良反應(yīng) 治療期間兩組均無脫落病例。觀察組出現(xiàn)3例牙齦出血，2例皮下黏膜出血，2例輕微呼吸困難；對照組出現(xiàn)3例鼻出血，3例皮下黏膜出血，2例輕微呼吸困難。兩組以上癥狀均較輕微，停藥后可自行緩解，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.3%(7/57)，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.0%(8/57)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.782)。

3 討 論

CHD為臨床高發(fā)心血管疾病，在其發(fā)病過程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損而暴露于血液中，促使血小板激活并釋放多種活性物質(zhì)，血小板發(fā)生聚集和活化，最終導(dǎo)致血栓形成，造成血管狹窄或閉塞。因而在CHD進(jìn)程中防治血栓的關(guān)鍵在于抗血小板治療[9]。目前PCI以其安全性高、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)而被臨床廣泛應(yīng)用于CHD治療。在PCI術(shù)中導(dǎo)管嵌入、支架釋放、球囊擴(kuò)張等均會對血管內(nèi)皮細(xì)胞的連續(xù)性和完整性造成一定破壞，暴露內(nèi)膜下基質(zhì)，釋放大量炎性介質(zhì)，促使血小板聚集和活化，形成血栓。血小板的過度聚集和激活已成為PCI術(shù)后支架再狹窄和血栓形成的重要原因。DM作為老年CHD常見合并癥，其對CHD發(fā)生和發(fā)展具有促進(jìn)作用，并影響其治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，老年CHD合并2型糖尿病病人發(fā)生腦卒中的概率明顯升高。而抗血小板治療是臨床CHD合并DM病人PCI術(shù)后減少心血管缺血事件發(fā)生的關(guān)鍵[10]。

西洛他唑?yàn)榱姿岫ッ?PDE)抑制劑，其運(yùn)用于CHD合并DM病人PCI術(shù)后的具體作用機(jī)制[11]：①通過下調(diào)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子水平，從而抑制血小板釋放5-羥色胺和二磷酸腺苷(ADP)，發(fā)揮抑制平滑肌增殖和抗血小板作用；②通過調(diào)節(jié)多種炎性因子，以起到對抗粥樣動脈硬化的作用；③通過提高NO釋放水平，抑制P-選擇素表達(dá)，發(fā)揮誘導(dǎo)舒張血管，抗血小板聚集作用。一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)研究顯示，西洛他唑能對家兔血管成形術(shù)后內(nèi)膜增殖產(chǎn)生顯著抑制作用，促進(jìn)血管重構(gòu)[12]。大量臨床研究也已表明，西洛他唑能通過選擇性抑制磷酸二酯酶活性，從而發(fā)揮抗血小板活性作用，其對于PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄及血栓均具有顯著預(yù)防作用，且安全性較高[13-14]。替格瑞洛屬新型環(huán)戊三唑嘧啶類藥物，其作為非前體藥物，可不經(jīng)過肝生物轉(zhuǎn)化而直接作用相應(yīng)受體，有效抑制由ADP介導(dǎo)的血小板聚集，發(fā)揮抗血小板作用。滕樹恩等[15]研究顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛應(yīng)用于不穩(wěn)定型心絞痛PCI術(shù)后抗血小板療效更為顯著，且具有較高安全性，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)替格瑞洛與氯吡格雷應(yīng)用于急性心肌梗死病人PCI術(shù)后，替格瑞洛對血小板的抑制作用更強(qiáng)[16]。一項(xiàng)Meta分析顯示替格瑞洛能夠顯著降低急性冠脈綜合征病人再發(fā)心肌梗死、心血管死亡、卒中事件發(fā)生率，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[17]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)1個(gè)月治療后，觀察組血小板抑制率明顯高于對照組，這與郭震等[18]報(bào)道相似。說明老年CHD合并DM病人PCI術(shù)后采用替格瑞洛治療更有利于抑制血小板聚集，預(yù)防血栓形成。究其原因可能與替格瑞洛作用機(jī)制有關(guān)[19]：①通過抑制P2Y12受體，對血小板聚集產(chǎn)生干擾作用，從而提高血小板抑制率；②通過抑制紅細(xì)胞對腺苷的攝取作用，提高血液中腺苷含量，以起到保護(hù)心肌作用。研究發(fā)現(xiàn)炎性介質(zhì)在CHD病理過程中起重要作用[20]。Lp-PLA2屬磷脂酶A2家族，其合成與分泌由炎性介質(zhì)調(diào)節(jié)，具有促進(jìn)動脈粥樣硬化作用，是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NO為血管活性物質(zhì)，具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖的作用。NO作為機(jī)體內(nèi)部重要的化學(xué)信使，在機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。TNF-α屬致炎因子，對內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生直接破壞作用，引發(fā)血管狹窄，內(nèi)皮增殖，同時(shí)其還能促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，繼而形成血栓，其常作為評估PCI術(shù)后預(yù)后的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，與對照組治療后比較，觀察組血清NO水平顯著升高，Lp-PLA2、TNF-α水平顯著降低。表明替格瑞洛更能有效減輕老年CHD合并DM病人PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)及改善機(jī)體微循環(huán)狀態(tài)。觀察組心血管不良事件發(fā)生率為8.8%，明顯低于對照組的24.6%，提示替格瑞洛更能有效減少CHD合并DM病人PCI術(shù)后心血管不良事件。這可能與替格瑞洛具有可逆性，能降低出血風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)揮良好保護(hù)血管和修復(fù)心肌作用有關(guān)。本研究顯示，觀察組不良反應(yīng)率為12.3%，與對照組(14.0%)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組不良反應(yīng)癥狀均較輕微，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，與西洛他唑相比，替格瑞洛更能有效提高老年CHD合并DM病人PCI術(shù)后血小板抑制率，顯著改善病人血清Lp-PLA2、NO、TNF-α水平，療效更佳且安全可靠，是臨床較為理想的用藥方案。但對于替格瑞洛的具體作用機(jī)制和有效性、安全性，仍有待更多臨床研究進(jìn)一步分析和論證。

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