精神分裂癥臨床分期模型的研究進展

徐園園 賈竑曉，2*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究室, 北京 100088；2. 北京市精神疾病診斷與治療重點實驗室, 北京 100088)

精神分裂癥是一種嚴重的精神疾病，其臨床癥狀復(fù)雜多樣。當(dāng)疾病發(fā)展到一定階段，根據(jù)患者的主要臨床相可以分成不同的臨床亞型，而臨床分型對藥物選擇、預(yù)后估計和病因?qū)W研究有一定的指導(dǎo)意義。然而，由于精神分裂癥被認為是一種慢性惡化性疾病，基于臨床亞型的診斷一般是不會隨著疾病進程進行修改的，而目前精神分裂癥的兩個主要診斷系統(tǒng)，國際疾病分類(International Classification of Diseases，ICD)和精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM)，從第1版開始已經(jīng)進行過多次修訂，而最新的DSM-V和ICD-11草案仍沒有納入長期爭論的臨床分期的概念[1]，而在醫(yī)學(xué)的其他領(lǐng)域，臨床分期有著廣泛的應(yīng)用，如腫瘤的分期和心血管疾病的分期。臨床分期能夠區(qū)分早期輕微臨床癥狀，立足于早期干預(yù)，能產(chǎn)生更好的臨床效果、預(yù)后和功能恢復(fù)。因此，對精神分裂癥的研究同樣需要臨床分期來更多的關(guān)注疾病的縱向進程和不同疾病階段。

精神分裂癥的進程是一個持續(xù)性的疾病進程，臨床分期不同于傳統(tǒng)的診斷標(biāo)準，是一種更為精細的診斷形式，它不僅定義了疾病在某一時間點的進展程度，而且確定了患者處在持續(xù)性病程的哪一階段。臨床分期連接治療選擇和預(yù)后，其在前者的作用比后者更重要，特別是早期成功的治療可能會改變診斷，阻止精神分裂癥的擴展分化、進展和慢性化[2]。

1 臨床分期模型

臨床分期不僅涉及橫斷面臨床定義，也涉及更廣泛地對于疾病程度或進展的生物-心理-社會的定義。因此，除了癥狀的嚴重性、持續(xù)性和復(fù)發(fā)，生物變化和社會影響也被繪制到定義。由于缺乏相對客觀的臨床指標(biāo)，在精神疾病領(lǐng)域，臨床分期的發(fā)展相對緩慢。

基于疾病病程的第一個精神分裂癥分期模型在1993年由Fava等[3]提出，他們基于精神分裂癥的縱向發(fā)展，將精神分裂癥分為5期：1期為前驅(qū)期，主要是情感和陰性癥狀，伴隨著功能的惡化；2期是急性發(fā)作；3期是殘留癥狀期；4期是亞慢性癥狀期，癥狀持續(xù)時間超過6個月，少于2年；5期是慢性癥狀期，癥狀持續(xù)時間超過2年。而之后新模型的建立就是基于Fava等提出的5期的分期模型。Birchwood等[4]提出了關(guān)鍵期的概念，即癥狀首次發(fā)作后持續(xù)3年，該期起決定性的作用，并提出對關(guān)鍵期的干預(yù)應(yīng)該關(guān)注癥狀和心理社會因素。而Lieberman等[5]提出了一個略有不同的分期模型，將精神分裂癥分為4期：發(fā)病前期、前驅(qū)期、發(fā)病/加重期、慢性/殘留期。Singh等[6]使用諾丁漢發(fā)病時間表(Nottingham Onset Schedule，NOS)將精神分裂癥的發(fā)展描述為3個時期：前驅(qū)期、首次發(fā)作期、慢性期。

隨后，McGorry等[7-9]提出了另一種分期模型。將精神分裂癥分為以下幾期，0期定義為患精神病的風(fēng)險增高，但目前無癥狀。1a為輕度或非特異性精神病性癥狀，輕度功能改變或下降。1b為中度但未達診斷閾值的癥狀。2期為首發(fā)精神病的發(fā)作(或嚴重情緒障礙躁狂或抑郁)。3a為首發(fā)治療后的不完全緩解，3b為精神病性(或情緒障礙)障礙的復(fù)燃或復(fù)發(fā)。3c為多次復(fù)發(fā)，疾病所累及的廣度及影響出現(xiàn)客觀上的惡化。4期為嚴重、持續(xù)、無法緩解的病程。KlosterK?tter[10]考慮到前驅(qū)癥狀和高風(fēng)險心理狀態(tài)的存在，將McGorry課題組提出的0期進一步分為超危期、首次發(fā)作期、關(guān)鍵期(首次發(fā)作后持續(xù)2～5年)，并強調(diào)3個時期有不同的診斷和治療意義。Agius等[11]減少了McGorry分期模型的各期，提出將精神分裂癥分為高危期、首次發(fā)作期、關(guān)鍵期、慢性期。

Cosci等[2]整合以往提出的分期模型，基于精神分裂癥進展的基本步驟，以疾病的縱向進展為基礎(chǔ)，將精神分裂癥分為：1期為前驅(qū)期并伴有功能惡化；2期為急性起病期；3期為殘留癥狀期；4期為慢性期(癥狀衰減或持續(xù))。而近期澳大利亞皇家和新西蘭精神病學(xué)院發(fā)布的精神分裂癥及相關(guān)疾病臨床實踐指南[12]對McGorry分期模型的各期進行了進一步的描述。

上述各種臨床分期模型，雖然對精神分裂癥具體分為哪幾個期有不一樣的觀點，但是都強調(diào)了分期的作用，以及不同分期與神經(jīng)生物學(xué)改變、早期預(yù)防、治療和預(yù)后密切相關(guān)[13]。

2 精神分裂癥各臨床分期的描述

臨床分期連接治療選擇和預(yù)后，根據(jù)疾病所處的分期，對疾病早期階段的相關(guān)治療比疾病后期再給予治療更重要，早期成功的治療可能會防止疾病進展到隨后的階段，甚至可以緩解和治愈。而根據(jù)疾病進展所定義的各階段，為面向預(yù)防的干預(yù)措施創(chuàng)建了一個框架，使疾病預(yù)防進展到更高級的階段，或回歸到早期階段，而這需要一個準確的了解哪些因素影響從一個階段到下一個階段，包括社會、生物和個人風(fēng)險和保護因素。因此如果精神分裂癥每一階段的相關(guān)癥狀、治療目標(biāo)、干預(yù)措施被更明確的確定，臨床醫(yī)生可以根據(jù)患者所處的疾病時期對疾病進行更好的個體治療。

2.1 精神病前期或前驅(qū)期

大部分精神分裂癥患者在癥狀被診斷之前，往往有一個前驅(qū)期，該期先于急性期出現(xiàn)非特異性癥狀，包括性格、行為、情緒、社會功能等多方面的變化。該期的臨床癥狀為：存在一級親屬患有精神分裂癥；可能存在短暫間歇性精神病性癥狀、弱化的陽性癥狀、遺傳風(fēng)險和功能退化精神病風(fēng)險綜合征；患者功能水平下降。該期治療目標(biāo)是避免、延遲、減少過渡成為精神病的風(fēng)險，如果能對該期進行早期識別和干預(yù)，就能有效的縮短精神分裂癥的未治期(duration of untreated psychosis,DUP)。干預(yù)措施是針對目前出現(xiàn)的癥狀的治療，并減少惡化和首次發(fā)作出現(xiàn)的風(fēng)險。在藥理水平上，不同研究[12，14-15]已經(jīng)測試了使用低劑量抗精神病藥物的有效性，同時伴隨心理治療，而心理治療的目標(biāo)是提高患者對疾病的認識，促進患者適應(yīng)，增加自尊、應(yīng)對策略和適應(yīng)功能，減少情緒變化和其他疾病的合并癥，控制與陽性癥狀存在相關(guān)的壓力，防止復(fù)發(fā)。

2.2 急性期

該期出現(xiàn)明確的陽性癥狀，包括妄想、幻覺、嚴重的言語和行為紊亂。這一階段的干預(yù)目標(biāo)是征集患者和促進藥物治療的依從性；分析疾病適應(yīng)過程；臨床評價疾病和不同的治療方案，以及情感和情緒狀態(tài)癥狀的干預(yù)。使用最佳劑量的非典型抗精神病藥物進行治療。一旦急性癥狀得到控制，患者就進入關(guān)鍵期[4]。

2.3 關(guān)鍵期

該期持續(xù)3至5年，癥狀以中度至重度陽性癥狀、中度認知惡化為主，以及中度陰性癥狀，可能出現(xiàn)社會隔離和破壞行為。這一階段是患者放棄藥物治療、復(fù)發(fā)和自殺風(fēng)險最大的階段，因此，應(yīng)對這3個方面進行干預(yù)，其目標(biāo)是治療殘留的精神癥狀、陰性癥狀、情感障礙及預(yù)防復(fù)發(fā)。

2.4 亞慢性期

該期的特點是患者很容易復(fù)發(fā)，癥狀以輕微和中度殘留的陽性癥狀或陰性癥狀為主，因此這一階段的主要目標(biāo)是使患者長期穩(wěn)定和再適應(yīng)社會。臨床實踐指南[12]推薦綜合治療方案，主要解決患者的認知癥狀和社會脫節(jié)問題。

2.5 慢性期

該期為自初次發(fā)病以來病程持續(xù)時間超過五年，疾病不斷惡化和反復(fù)復(fù)發(fā)，存在陰性癥狀和嚴重的殘留癥狀，情感表達與內(nèi)心體驗不協(xié)調(diào)，社交退縮。治療應(yīng)主要從減少錐體外系癥狀和促進治療依從性上使用抗精神病藥物，并結(jié)合認知和社會康復(fù)的綜合心理治療為主，減少注意和知覺等認知功能的損害，改善社會與人際功能，提高生活質(zhì)量。

3 精神分裂癥各臨床分期的病理學(xué)指標(biāo)及其臨床指導(dǎo)意義

臨床分期模型的理論支持是病理學(xué)指標(biāo)在持續(xù)性進程中的進展，將精神分裂癥的發(fā)展分為前驅(qū)期、首次發(fā)作期和慢性期3個階段，免疫學(xué)異常發(fā)現(xiàn)為臨床分期模型提供了證據(jù)[16]。在前驅(qū)期，白細胞介素-4(interleukin-4, IL-4)是唯一顯著增加的細胞因子；在首發(fā)精神分裂癥患者，外周干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)、IL-1RA、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、sIL-2R, 轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β， TGF-β)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)顯著增高，IL-4顯著降低；在慢性患者急性加重期，IFN-γ、IL-1RA、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、sIL-2R、TGF-β和TNF-α顯著增加， IL-4和IL-10顯著降低，且急性期經(jīng)過抗精神病藥物治療后，IL-1β、IL-4和IL-6顯著降低，IL-12和sIL-2R升高；在慢性期，IL-6、TNF-α、sIL-2R和IL-1β升高， IFN-γ下降[17]，對于精神分裂癥不同發(fā)展階段的細胞因子變化仍需進一步的研究。此外，研究[18]顯示黏附分子可能是精神分裂癥臨床分期和新的靶向免疫標(biāo)志物，特別是可溶性細胞間黏附分子-1(soluble intercellular cell adhesion molecule-1，sICAM-1)，sICAM-1在精神分裂癥早期處于正常水平，而在晚期明顯升高。除了免疫學(xué)異常，研究[19]顯示精神分裂癥患者的失匹配負波隨著臨床分期的進展呈現(xiàn)頻率異常的衰減。

各階段在大腦解剖和功能上也有差異性變化，在前驅(qū)期，患者腦功能連接異常主要在額下回(布羅卡區(qū))[20]，同時腦島、扣帶回、顳上回的體積減小，額葉皮質(zhì)變薄[21]，而這些易患危險因素可能有助于預(yù)測精神分裂癥的轉(zhuǎn)變。在首次發(fā)作期，腦功能連接異常主要在額葉，大部分在額下回(布羅卡區(qū))；額葉、顳葉(特別是顳上回)、島葉和頂葉的灰質(zhì)減少。在慢性期，腦功能連接異常擴展到大腦更廣泛的區(qū)域，丘腦的變化在慢性期有顯著的變化，包括丘腦-額葉連接減少、丘腦-顳葉和丘腦-感覺運動區(qū)的連接增加；也有海馬體積減小，以及腦室的改變[22]。因此，全腦的多模態(tài)預(yù)測結(jié)合臨床分期模型在未來應(yīng)更廣泛的應(yīng)用于精神分裂癥譜系和其他精神疾病。

因此，通過臨床分期模型可以描述精神分裂癥的發(fā)展過程，幫助臨床醫(yī)生選擇與特定階段相關(guān)的適當(dāng)治療，并認識到已知的生物學(xué)標(biāo)記與疾病各階段之間的關(guān)系[20]。對特定階段的病理過程的識別有助于了解精神分裂癥的病程，并確定對精神分裂癥早期階段至關(guān)重要的神經(jīng)生物學(xué)標(biāo)志物，而對早期階段的有效干預(yù)可以阻斷疾病進展甚至實現(xiàn)病程逆轉(zhuǎn)。但是，現(xiàn)階段仍缺乏識別各階段的有力證據(jù)，準確的神經(jīng)生物標(biāo)志物與各階段之間聯(lián)系仍是需要進一步研究的方向[23]。

4 小結(jié)

精神分裂癥大多為持續(xù)性病程，目前尚無特異性的標(biāo)示為精神分裂癥的特征性癥狀，現(xiàn)有DSM和ICD診斷系統(tǒng)僅僅是對癥狀的描述，對精神分裂癥的分類是不夠的，必須考慮疾病的病程和進展。臨床分期模型作為精神分裂癥縱向進展的一個適當(dāng)?shù)脑u估工具，不同于傳統(tǒng)的診斷實踐，它不僅定義了疾病在某一時間點的進展程度，而且確定了患者處在持續(xù)性病程的哪一階段。根據(jù)臨床分期進行早期干預(yù)，從而阻止精神疾病的發(fā)病或阻止疾病的進展，根據(jù)疾病所處階段進行具體治療，從而使疾病治療具體化。臨床分期結(jié)合生物、社會、個體和家庭因素，是一個完整的精神分裂癥的診斷和治療模式，即使現(xiàn)有的分期模型對各階段之間的界限沒有明確的定義，但是對患者的診斷和治療，尤其是對年輕人的早期干預(yù)仍具有重大的意義。因此，臨床分期為克服目前診斷系統(tǒng)的一些局限性和促進早期干預(yù)提供了理想的手段。

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