甲潑尼龍與地塞米松治療突發(fā)性耳聾療效比較的Meta分析

高占梅 宋 揚(yáng) 劉 華 文昌隆 孫海洋

(1.河北省唐山市工人醫(yī)院耳鼻喉科，河北唐山 063000；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，哈爾濱 150000；3.滄州渤海專修學(xué)院解剖教研室， 河北滄州 061000)

突發(fā)性耳聾是一種不明原因?qū)е赂幸羯窠?jīng)性損傷而引起的耳聾，又稱為神經(jīng)性耳聾或特發(fā)性耳聾。其發(fā)病具有發(fā)病時(shí)間短，病情進(jìn)展快的特點(diǎn)。數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)、數(shù)天內(nèi)聽力出現(xiàn)明顯下降，表現(xiàn)為至少在相連的兩個(gè)頻率聽力下降20 db以上[1]。而早期發(fā)現(xiàn)并且積極治療，能夠改善突發(fā)性耳聾的預(yù)后，因此，早期的藥物治療是突發(fā)性耳聾治療的重要一環(huán)。目前突發(fā)性耳聾的治療多采用糖皮質(zhì)激素治療，近年來針對(duì)激素治療突發(fā)性耳聾的研究尤其是甲潑尼龍與地塞米松治療突發(fā)性耳聾療效對(duì)比的研究不斷增多，但結(jié)果方面卻存在較大差異。循證醫(yī)學(xué)中的Meta分析能夠?qū)⒍鄠€(gè)相同類型的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜合及定量分析，適合對(duì)這些差異進(jìn)行處理。本研究通過使用該方法，以期對(duì)兩種藥物分別治療突發(fā)性耳聾的療效得出科學(xué)的結(jié)果，為突發(fā)性耳聾治療藥物的科學(xué)選擇提供幫助。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)僅限于公開發(fā)表的關(guān)于甲潑尼龍與地塞米松治療突發(fā)性耳聾的病例-對(duì)照研究；②不限語種；③文獻(xiàn)中可以提取明確的分組，即甲潑尼龍治療突發(fā)性耳聾為試驗(yàn)組，地塞米松治療為對(duì)照組；④文獻(xiàn)有明確的突發(fā)性耳聾診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤文獻(xiàn)有明確的突發(fā)性耳聾療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；⑥文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，并且可以計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratio,RR)及95%可信區(qū)間(95%CI)；⑦文獻(xiàn)有重復(fù)發(fā)表或者重復(fù)的數(shù)據(jù)時(shí)，選擇最新發(fā)表的文章及數(shù)據(jù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①與本次研究不相關(guān)的文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)未設(shè)置相應(yīng)的對(duì)照組；③沒有明確突發(fā)性耳聾的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④沒有明確的突發(fā)性耳聾療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；⑤文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)的計(jì)算存在問題；⑥文獻(xiàn)中沒有說明數(shù)據(jù)的來源；⑦文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用不當(dāng)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普、CBM、PubMed、Medline、Embase、Cochrane等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索關(guān)鍵詞圍繞甲潑尼龍、methylprednisolone、地塞米松、dexamethasone、突發(fā)性耳聾、sudden deafness的相關(guān)名稱或者別稱制定了檢索式，以中文檢索的中國(guó)知網(wǎng)為例，其中一個(gè)檢索式如下：[(SU=地塞米松 OR SU=可的松 OR SU=甲氟烯索) AND (SU=甲潑尼龍 OR SU=甲強(qiáng)龍 OR SU=甲基潑尼松龍 OR SU=甲基氫化潑尼松)]AND (SU=突發(fā)性耳聾 OR SU=感音性耳聾 OR SU=感音神經(jīng)性耳聾 OR SU=特發(fā)性耳聾)。

檢索時(shí)間為自數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)以來至2018年1月。

檢索范圍包括關(guān)鍵詞、題名、摘要。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

數(shù)據(jù)提取包括作者、發(fā)表時(shí)間、診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)組激素給藥方式、對(duì)照組激素給藥方式、試驗(yàn)組總有效數(shù)、試驗(yàn)組總例數(shù)、對(duì)照組總有效數(shù)、對(duì)照組總例數(shù)。其中甲潑尼龍治療組即試驗(yàn)組，地塞米松治療組即對(duì)照組，總有效例數(shù)=痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)，總有效例數(shù)+無效例數(shù)=總例數(shù)。

質(zhì)量評(píng)估由兩名質(zhì)量評(píng)價(jià)員對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，本次研究選用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)進(jìn)行評(píng)分[2]，滿分9分，如果文獻(xiàn)質(zhì)量較高則分?jǐn)?shù)應(yīng)高于5分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，RR值和95%CI作為本次研究的效應(yīng)指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)的指標(biāo)選用I2和P值，應(yīng)用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)[3]:0～40%輕度異質(zhì)性，40%～60%中度異質(zhì)性，50%～90%較大異質(zhì)性，75%～100%很大異質(zhì)性。I2≤50%，其異質(zhì)性可以接受，選擇固定效應(yīng)模型；I2>50%，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。同時(shí)針對(duì)異質(zhì)性的原因進(jìn)行亞組分析，采用靈敏度檢驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果可信性。使用Stata 12.0軟件，用Egger’s法進(jìn)行發(fā)表偏倚的定量評(píng)估。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及數(shù)據(jù)提取

本次研究共檢索到文獻(xiàn)521篇，通過其他資源未獲得相關(guān)文獻(xiàn)，通過篩選最終納入22篇文獻(xiàn)[4-25]，流程圖詳見圖1。共收集病例數(shù)2 232例，其中甲潑尼龍治療組1 120例、地塞米松治療組1 112例。詳見表1、2。根據(jù)NOS量表所進(jìn)行的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估中，得分5分者有2篇[11,14]，6分者有7篇[8,10,13,16,21,23,25]，7分者有13篇[4-7,9,12,15,17-20,22,24]。本次研究的文獻(xiàn)質(zhì)量情況尚可。

2.2 異質(zhì)性檢驗(yàn)及Meta分析結(jié)果

試驗(yàn)組與對(duì)照組之間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為χ2=45.27(P=0.02，I2=54%)。I2>50%，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型。兩組治療突發(fā)性耳聾的療效比較，Z=4.91(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.20(1.12～1.29)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。即甲潑尼龍?jiān)谥委熗话l(fā)性耳聾的療效上優(yōu)于地塞米松(圖2)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow diagram for the study selection process

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Tab.1 Basic information in literature

表2 納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)信息Tab.2 Data of literature

圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療突發(fā)性耳聾療效比較的Meta分析——森林圖Fig.2 Comparison between experimental group and control group in the treatment of sudden deafness: a Meta analysis-forest plot

2.3 亞組分析

在亞組分析中筆者按照一般資料中激素給藥方式進(jìn)行了分組，分為全身用藥組(二組皆全身用藥)，局部用藥組(二組皆局部用藥)，局部全身組(試驗(yàn)組局部用藥，對(duì)照組全身用藥)，全身局部組(試驗(yàn)組全身用藥，對(duì)照組局部用藥)，混合組(試驗(yàn)組用藥包括全身用藥和局部用藥)。結(jié)果示全身用藥組Z=5.23(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.28(1.17～1.41)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。局部用藥組Z=5.99(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.30(1.19～1.42)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。全身局部組Z=2.25(P=0.02)、RR(95%CI)：1.43(1.05～1.96)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 亞組分析結(jié)果Tab.3 Result of subgroup analysis

2.4 靈敏度分析

本次靈敏度分析選擇剔除質(zhì)量評(píng)價(jià)較低的文獻(xiàn)，將隨機(jī)效應(yīng)模型改為固定效應(yīng)模型，根據(jù)質(zhì)量評(píng)估的結(jié)果，將分?jǐn)?shù)≤5分的低質(zhì)量文獻(xiàn)[11,14]進(jìn)行剔除，結(jié)果為Z=5.13(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.21(1.13～1.31)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在剔除低質(zhì)量文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，將隨機(jī)效應(yīng)模型改為固定效應(yīng)模型，結(jié)果為Z=6.83(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.19(1.13～1.26)，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)估

使用Stata 12.0軟件用Egger’s法進(jìn)行發(fā)表偏倚的定量評(píng)估，結(jié)果顯示：差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.73，P=0.013)。提示存在發(fā)表偏倚。若存在發(fā)表偏倚時(shí)，可以使用剪補(bǔ)法以增補(bǔ)虛擬文獻(xiàn)的方式來評(píng)估發(fā)表偏倚對(duì)Meta分析結(jié)果的影響程度。如果在這一過程中，合并的效應(yīng)量無明顯變化，則說明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。本次研究，添加文獻(xiàn)之前，合并的效應(yīng)量RR(95%CI)：1.20(1.12～1.29)。在添加7個(gè)文獻(xiàn)(方塊部分為新添的虛擬文獻(xiàn))后，發(fā)表偏倚被糾正，合并的效應(yīng)量顯示RR(95%CI)：1.14(1.06～1.23)。合并的效應(yīng)量變化不大，差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示發(fā)表偏倚對(duì)結(jié)果影響不大，Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定(圖3)。

3 討論

比較甲潑尼龍與地塞米松治療突發(fā)性耳聾的療效，本研究根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)共納入22篇文獻(xiàn)，筆者根據(jù)這些文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析。

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療突發(fā)性耳聾療效比較的Meta分析——剪補(bǔ)法后的漏斗圖Fig.3 Comparison between experimental group and control group in the treatment of sudden deafness: >a Meta analysis-The funnel plot after the shear method

結(jié)果顯示甲潑尼龍治療組的治療效果好于地塞米松治療組。而由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較多，各文獻(xiàn)之間存在一些區(qū)別，因此筆者根據(jù)文獻(xiàn)的特征進(jìn)行了亞組分析。文獻(xiàn)中最主要的區(qū)別在于激素給藥方式的不同，通過亞組分析顯示全身用藥組與局部用藥組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這提示當(dāng)兩組使用相同激素用藥方式時(shí)，所產(chǎn)生的療效，甲潑尼龍優(yōu)于地塞米松。全身局部組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示甲潑尼龍全身給藥的療效優(yōu)于地塞米松局部給藥的療效。但這一結(jié)果僅由1個(gè)研究佐證，可信度不高。而局部全身組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這一結(jié)果的研究個(gè)數(shù)為7個(gè)，可信度較高，這提示試驗(yàn)組與對(duì)照組雖然使用了不同的激素給藥方式，但二者之間的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這也與Lai[26]所得出的結(jié)果相同。關(guān)于22篇文獻(xiàn)的特征還有很多，比如用藥劑量的問題，但這些文獻(xiàn)用藥劑量存在很多差異，不能進(jìn)行有效的分組即無法進(jìn)行亞組分析。還有如療效評(píng)定時(shí)間等問題，都無法進(jìn)行亞組分析。另外，由于耳后給藥、鼓室內(nèi)給藥都屬于局部給藥的范疇，但納入的文獻(xiàn)中不能很好地進(jìn)行分組。比如文獻(xiàn)[10]，試驗(yàn)組耳后給藥，對(duì)照組鼓室內(nèi)給藥。文獻(xiàn)[22]中試驗(yàn)組與對(duì)照組皆為鼓室內(nèi)給藥。這些文獻(xiàn)的數(shù)量不足以進(jìn)行亞組分析。這些問題待相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量足夠時(shí)，再次進(jìn)行Meta分析可能會(huì)得出更準(zhǔn)確的結(jié)果。

靈敏度分析中，剔除低質(zhì)量文獻(xiàn)、改變統(tǒng)計(jì)學(xué)效應(yīng)模型，差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而發(fā)表偏倚評(píng)估顯示本次發(fā)表偏倚影響結(jié)果的可能性較低。

當(dāng)然本次研究還存在一些不足，比如需要更多的因素進(jìn)行分組，以進(jìn)行亞組分析的問題，尚需更多的文獻(xiàn)進(jìn)行支持。

綜上所述，甲潑尼龍治療突發(fā)性耳聾的療效優(yōu)于地塞米松。

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