解毒藥與涼血藥配伍對(duì)咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣小鼠模型的干預(yù)作用

翟春艷 底婷婷 趙京霞 王 燕 解欣然 李 雪,3 蒙玉嬌,3 李寧飛,3劉正榮,3 張 璐 張 蕾 王 寧 李 萍*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京100010; 2. 北京中醫(yī)醫(yī)院北京市中醫(yī)研究所 銀屑病中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100010; 3.北京中醫(yī)藥大學(xué) 北京中醫(yī)醫(yī)院，北京100027)

銀屑病是一種常見的以鱗屑、浸潤、紅斑為主要臨床表現(xiàn)的慢性炎性反應(yīng)性皮膚病。中醫(yī)稱之為“白疕”，認(rèn)為“內(nèi)有蘊(yùn)熱、郁于血分”是其基本病機(jī)，主張“從血論治”[1]，治法主要為“清熱涼血”，代表方劑為涼血湯。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院及北京市中醫(yī)研究所在此基礎(chǔ)上提出“血分蘊(yùn)毒”的理論，認(rèn)為血分蘊(yùn)熱、由熱生毒、毒損血絡(luò)是銀屑病的重要病機(jī)，并提出優(yōu)化方——涼血解毒湯。臨床研究[2]表明，涼血解毒湯在尋常型銀屑病的治療中效果良好，有效率為92.1%。但其作用機(jī)制尤其配伍解毒類中藥在其中發(fā)揮的作用尚不十分明確。

目前學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為，不同亞群的T 淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞等在不同程度上參與了銀屑病的病理生理過程，而白細(xì)胞介素-23(interleukin-23，IL-23)/IL-17 軸在銀屑病的發(fā)病和病程進(jìn)展中起關(guān)鍵作用[3-4]。因此，本實(shí)驗(yàn)通過咪喹莫特誘導(dǎo)小鼠銀屑病樣皮損來觀察涼血解毒湯與涼血湯是否可以通過抑制IL-17、IL-23、IL-1β等相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)，從而起到治療銀屑病的作用，并進(jìn)一步對(duì)比涼血解毒湯與涼血湯的各項(xiàng)指標(biāo)，來探究解毒藥的配伍應(yīng)用在銀屑病中的優(yōu)勢(shì)及其作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物

BALB/c雄性小鼠55只，由華阜康生物科技股份有限公司提供，體質(zhì)量18～20 g。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證號(hào)：SYXK(京)2013-0002。

1.2 藥物與試劑

涼血湯是首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院協(xié)定處方，組成為生槐花15 g，生地黃15 g，赤芍10 g，丹皮10 g，白茅根30 g，防風(fēng)10 g，白鮮皮10 g；涼血解毒湯是參考趙炳南老先生寶貴經(jīng)驗(yàn)并深入研究銀屑病的基礎(chǔ)上，形成的銀屑病優(yōu)化方，組成為土茯苓30 g，紫草10 g，白花蛇舌草30 g，草河車9 g，板藍(lán)根15 g，生槐花15 g，生地黃15 g，赤芍10 g，丹皮10 g，白茅根30 g，防風(fēng)10 g，白鮮皮10 g。中藥材統(tǒng)一由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院中藥房提供。按照成人標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量(60 kg)并根據(jù)人與動(dòng)物間藥物劑量換算比例，計(jì)算小鼠灌胃所用的臨床等藥量，以中藥常規(guī)煎服法制備水煎劑。

咪喹莫特乳膏購自四川明欣藥業(yè)；凡士林購自河北蘭煉飛天石化；甲氨蝶呤片購自上海信誼藥廠；兔和鼠二步法檢測(cè)試劑盒，DAB顯色劑購自中杉金橋生物技術(shù)有限公司； 增生細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)及CD3一抗工作液、生物素標(biāo)記二抗工作液購自美國Abcam公司；TRNzol 總RNA 提取試劑購自天根生化科技有限公司; PrimeScriptTMRT reagent 試劑盒購自美國TaKaRa公司，IL-17、IL-23、IL-1β、Actin引物購自美國Invitrogen公司。

1.3 儀器與設(shè)備

獨(dú)立通氣籠具及配套飼養(yǎng)系統(tǒng)、高速冷凍離心機(jī)(Centrifuge 5415D)購自德國Eppendorf公司；-80 ℃冰箱、脫水機(jī)(ASP6025)、包埋機(jī)(EG1150)、石蠟切片機(jī)(RM2255)、烤片機(jī)(HI1220)、HE半自動(dòng)染色儀(AUTOSTAINER XL)均購自德國Leica公司；恒溫水浴鍋、5%(體積分?jǐn)?shù))CO2恒溫培養(yǎng)箱、正置顯微鏡及圖像分析系統(tǒng)(IMAGER Z2)購自德國Zeiss公司；熒光定量PCR儀(ABI7500)購自美國Applied Biosystems公司。

1.4 模型制備及分組給藥

參考van der Fits等[5]銀屑病樣動(dòng)物模型制備方法。將小鼠通過腹腔注射戊巴比妥鈉(80 mg/kg)進(jìn)行麻醉，并將其背部約 2 cm×2 cm毛發(fā)剃除。采用數(shù)字表法隨機(jī)將備皮小鼠分為對(duì)照組、模型組、涼血湯組、涼血解毒湯組以及甲氨蝶呤組，于獨(dú)立通氣籠具中單籠飼養(yǎng)。對(duì)照組小鼠于備皮區(qū)每日涂抹凡士林42 mg,其余各組涂抹42 mg 5%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))咪喹莫特乳膏[1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并(4,5-C)喹啉-4-胺]；對(duì)照組與模型組小鼠每日1次0.2 mL 蒸餾水灌胃，涼血湯組與涼血解毒湯組給予等量的100%中藥溶液，甲氨蝶呤組給予等量1 mg/kg 甲氨蝶呤片溶液，持續(xù)至第7天。

1.5 檢測(cè)指標(biāo)與方法

1)小鼠銀屑病樣皮損面積和疾病嚴(yán)重程度(psoriasis area and severity index，PASI)評(píng)分：于模型建立及治療期間，觀察各組小鼠皮損變化，并采用數(shù)碼相機(jī)拍照方式每日記錄；依據(jù)PASI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)鱗屑、浸潤及紅斑的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分,并計(jì)算總分，取平均值繪制趨勢(shì)線，以反映小鼠皮損的變化情況。

2)皮損表皮屏障功能檢測(cè)：分別于模型建立的第1、7天，采用皮膚水分油分測(cè)試筆，在一定溫度(20～25 ℃)、濕度(40%～60%)的環(huán)境中，對(duì)小鼠備皮區(qū)皮膚進(jìn)行檢測(cè)。記錄其結(jié)果并分析。

3)皮損組織形態(tài)學(xué)觀察：于模型建立及治療第7天取材,將小鼠銀屑病樣皮損組織取下置于4%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))甲醛中，固定后使用儀器進(jìn)行常規(guī)脫水、包埋及切片，將組織置于載玻片上固定并行HE染色。光鏡下觀察皮膚組織學(xué)改變并測(cè)量其表皮層厚度。采用GraphPad Prism 6軟件繪制皮損表皮層厚度柱狀圖，并結(jié)合SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析。

4)皮損表皮基底層角質(zhì)形成細(xì)胞的PCNA表達(dá)：取材及組織成片步驟同前，將組織脫蠟水化并高熱修復(fù)后，加3%(體積分?jǐn)?shù)) H2O2滅活內(nèi)源性過氧化物酶，PBS清洗，依次滴加血清封閉液、1∶100稀釋的PCNA一抗工作液、生物素標(biāo)記二抗工作液，避光條件下DAB顯色，最后樹膠封片。光鏡下觀察各組小鼠皮損表皮基底層中PCNA陽性表達(dá)情況，并于400倍鏡下每組織隨機(jī)選取5個(gè)視野，計(jì)算其陽性比例并做出統(tǒng)計(jì)分析。

5)皮損真皮層中CD3陽性T細(xì)胞：取材、成片及免疫組織化學(xué)染色步驟同前，光鏡下觀察皮損真皮層中CD3陽性T細(xì)胞情況。并于400倍鏡下每組織隨機(jī)選取5個(gè)視野，計(jì)算其個(gè)數(shù)并做出統(tǒng)計(jì)分析。

6)皮損IL-17、IL-23及IL-1β mRNA的檢測(cè)：于模型建立及治療第7天取各組小鼠皮損，用TRIzol試劑提取組織mRNA，通過RT-PCR法進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)。采用2-△△CT法進(jìn)行數(shù)據(jù)的相對(duì)定量分析，進(jìn)一步采用GraphPad Prism 6軟件繪制直方圖，并結(jié)合SPSS 17. 0統(tǒng)計(jì)分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 涼血解毒湯與涼血湯對(duì)咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣模型小鼠皮損的影響

觀察各組小鼠皮損變化，對(duì)照組小鼠背部皮膚始終光滑粉嫩，除頸部有少量褶皺外，無鱗屑、紅斑及浸潤現(xiàn)象；模型組小鼠皮膚從第2～3天開始出現(xiàn)浸潤褶皺及淡粉色斑點(diǎn)，并附有少量鱗屑，隨著時(shí)間的推移，皮損逐漸嚴(yán)重，直至第7天達(dá)到高峰，皮膚變厚變硬，鱗屑增多增厚呈片狀，脫落后多見篩狀出血點(diǎn)，紅斑由淡粉色變成暗紅色，并融合成凸起的斑塊，形成典型的銀屑病樣皮損。與模型組小鼠相比，涼血湯組、涼血解毒湯組及甲氨蝶呤組小鼠同期鱗屑浸潤紅斑癥狀明顯減輕，其中涼血解毒湯組小鼠的鱗屑浸潤癥狀總體較涼血湯組及甲氨蝶呤組改善明顯，詳見圖1。

依據(jù)PASI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)繪制趨勢(shì)線，直觀可見對(duì)照組小鼠浸潤、紅斑、鱗屑及總評(píng)分趨勢(shì)線始終保持在0左右，而其余各組小鼠分值不同程度持續(xù)升高，于第7天達(dá)到高峰；與模型組相比，甲氨蝶呤組、涼血湯組及涼血解毒湯組的鱗屑、浸潤、紅斑及總體評(píng)分均有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而涼血解毒湯組在鱗屑、浸潤方面作用更為顯著(P<0.01)，詳見圖2。

2.2 涼血湯與涼血解毒湯對(duì)咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣模型小鼠表皮屏障功能的影響

分別于第1天和第7天每組取8只小鼠檢測(cè)其皮膚的水分與油分含量，結(jié)果顯示與對(duì)照組比較第1天各組小鼠差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療7天后，模型組小鼠皮膚中水分、油分含量明顯較低；涼血解毒湯組小鼠皮損油分與水分含量較模型組有所改善；而甲氨蝶呤組與涼血湯組無明顯改變，詳見表1。

2.3 涼血解毒湯與涼血湯對(duì)咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣模型小鼠皮損組織形態(tài)學(xué)變化的影響

經(jīng)HE染色，光鏡下觀察第7天各組小鼠皮損組織形態(tài)：對(duì)照組小鼠皮損表皮層相對(duì)較薄，真皮層較為緊密。模型組與其相比，表皮增生明顯并伴有角化不全，可見Munro微膿腫，形成銀屑病樣皮損。涼血湯組、涼血解毒湯組及甲氨蝶呤組較模型組有不同程度的緩解，其中涼血解毒湯組優(yōu)于涼血湯組及甲氨蝶呤組,詳見圖3。

圖1 各組小鼠第7天皮損表現(xiàn)Fig.1 Gross observation of mice at day 7 of treatment

圖2 咪喹莫特誘導(dǎo)的各組小鼠1～7 d皮損PASI評(píng)分趨勢(shì)Fig.2 PASI scores of mouse skin lesions induced by imiquimod

表1 各組小鼠皮膚第7天油分與水分含量比較Tab.1 Comparison of oil and water component in skin lesions at day 7 after treating

.

通過IPP測(cè)量表皮層的垂直厚度: 模型組表皮層較對(duì)照組明顯增厚約3～4倍，涼血湯組與涼血解毒湯組表皮層厚度較模型組降低(P<0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中涼血解毒湯組優(yōu)于涼血湯組，與甲氨蝶呤組相似，詳見圖4。

2.4 涼血湯與涼血解毒湯抑制咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣模型小鼠皮損中PCNA的表達(dá)

免疫組織化學(xué)染色法觀察各組小鼠表皮基底細(xì)胞的PCNA陽性表達(dá)：對(duì)照組小鼠表皮僅基底層細(xì)胞有增生跡象，約1～2 層，呈散在的點(diǎn)狀或連續(xù)的線狀排列; 與對(duì)照組相比，模型組在表皮層中細(xì)胞陽性表達(dá)增加異常明顯達(dá)5～6層；而與模型組相比，涼血解毒湯組表皮細(xì)胞增生有所降低，約2～3層，涼血湯組與甲氨蝶呤組相似，約3～4層，結(jié)果詳見圖5。

圖4 各組小鼠第7天表皮層厚度比較Fig.4 Comparison of epidermis thickness in skin lesions at day 7 of treatment

通過IPP測(cè)量表皮的PCNA陽性細(xì)胞百分比，每組小鼠各取6個(gè)標(biāo)本，每個(gè)標(biāo)本各取5個(gè)視野，結(jié)果顯示與前一致，詳見表2。

2.5 涼血湯與涼血解毒湯抑制咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣模型小鼠皮損中CD3+T細(xì)胞的浸潤

免疫組織化學(xué)染色法觀察各組小鼠真皮層CD3陽性T細(xì)胞:對(duì)照組小鼠皮膚真皮層中CD3+T細(xì)胞較少；模型組小鼠免疫組織化學(xué)染色可見表皮和真皮層均散在分布較多CD3+T細(xì)胞，與正常對(duì)照組小鼠相比，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；涼血湯組、涼血解毒湯組及甲氨蝶呤組小鼠皮損組織中CD3+T細(xì)胞個(gè)數(shù)低于模型組，其中以涼血解毒湯組最為明顯，詳見圖6。

表2 各組小鼠第7天皮損表皮PCNA 陽性細(xì)胞百分比Tab.2 Comparisons of the percentages of PCNA positive cells

圖5 各組小鼠第7天皮損中PCNA表達(dá)Fig.5 PCNA expression of skin lesions at day 7 (immunohistochemical staining,400×)

通過IPP測(cè)量真皮層中的CD3陽性T細(xì)胞個(gè)數(shù)，每組小鼠各取6個(gè)標(biāo)本，每個(gè)標(biāo)本各取5個(gè)視野，結(jié)果顯示與前一致，詳見表3。

2.6 涼血湯與涼血解毒湯對(duì)咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣模型小鼠皮損中相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)的影響

經(jīng)咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣模型小鼠皮損中IL-17 mRNA、IL-23 mRNA 及IL-1β mRNA的相對(duì)表達(dá)量均高于正常對(duì)照組，而涼血解毒湯可明顯抑制其表達(dá)，涼血湯僅對(duì) IL-1β mRNA具有較明顯的抑制作用，對(duì)IL-17 mRNA及IL-23 mRNA相對(duì)表達(dá)量的影響與模型組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見圖7。

表3 各組小鼠第7天表皮皮損CD3陽性細(xì)胞個(gè)數(shù)Tab.3 Comparisons of the numbers of CD3-positive T cells

圖6 各組小鼠第7天皮損中CD3表達(dá)Fig.3 CD3 expression of skin lesions at day 7 (immunohistochemical staining, 400×)

圖7 各組小鼠第7天皮損中IL-17 mRNA、IL-23 mRNA及IL-1β mRNA相對(duì)表達(dá)量Fig.3 Comparisons of the expressions of IL-17 mRNA, IL-23 mRNA, IL-1β mRNA in skin lesions at day 7 after treating

3 討論

銀屑病是常見的慢性炎性反應(yīng)增生性皮膚病，病程長、易復(fù)發(fā)[6]。在中醫(yī)臨床治療中以“清熱涼血”為主，其代表方劑涼血湯為北京中醫(yī)醫(yī)院趙炳南老先生的經(jīng)驗(yàn)方，方藥組成為生槐花、生地黃、赤芍、丹皮、白茅根、白鮮皮、防風(fēng)等7味涼血中藥。北京中醫(yī)醫(yī)院在參考老先生寶貴經(jīng)驗(yàn)的同時(shí)，深入研究了銀屑病病機(jī)，協(xié)定增加土茯苓、紫草、白花蛇舌草、草河車及板藍(lán)根等5味解毒中藥，共同配伍形成銀屑病的優(yōu)化方——涼血解毒湯。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，涼血解毒湯與涼血湯均可降低皮損PASI評(píng)分及表皮厚度，同時(shí)降低PCNA陽性細(xì)胞百分比，減少CD3陽性細(xì)胞個(gè)數(shù)，并下調(diào)IL-1β mRNA相對(duì)表達(dá)量(P<0.05)，但涼血解毒湯在改善咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣皮損、抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增生分化(5.66±0.057，P<0.01)以及減輕炎性浸潤(10.670±0.193，P<0.01)等方面，明顯較涼血湯更為優(yōu)化，且在一定程度上還可改善皮膚屏障功能(水分16.980±2.739、油分7.750±1.209，P<0.05)，并抑制IL-17、IL-23 mRNA 在皮損中的表達(dá)(P<0.05),而涼血湯組小鼠皮損油分、水分含量及IL-17、IL-23 mRNA的相對(duì)表達(dá)量與模型組相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此推測(cè)，涼血湯可通過抑制IL-1β mRNA的表達(dá)，進(jìn)而減少炎性浸潤，改善咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣炎性反應(yīng)皮損；而涼血解毒湯可通過增加配伍解毒藥提升其在促進(jìn)皮膚屏障功能恢復(fù)、抑制炎性浸潤等方面的干預(yù)作用，尤其對(duì)IL-23、IL-17 mRNA表達(dá)的抑制，能夠更好的改善鱗屑、浸潤及紅斑等咪喹莫特誘導(dǎo)的屑病樣皮損。

IL-23與IL-17是參與銀屑病發(fā)病機(jī)制的重要炎性反應(yīng)因子。臨床上靶向IL-23 /IL-17 軸的全人源性和人源化單克隆抗體在治療中重度斑塊狀銀屑病及銀屑病性關(guān)節(jié)炎上療效顯著，應(yīng)用IL-17拮抗劑secukinumab 治療中重度斑塊狀銀屑病[7],顯著療效達(dá)到PASI 90/100,并對(duì)PASI 75 有良好的維持療效[8]。那么解毒藥在銀屑病中的作用機(jī)制是否與其對(duì)IL-17、IL-23及IL-1β等相關(guān)炎性反應(yīng)因子的抑制有內(nèi)在聯(lián)系呢？

北京中醫(yī)醫(yī)院及北京市中醫(yī)研究所提出的“血分蘊(yùn)毒”理論中，首次將“毒”分為外來之毒如細(xì)菌、病毒等，內(nèi)生之毒如代謝廢物、炎性反應(yīng)介質(zhì)等，而銀屑病的病理學(xué)基礎(chǔ)與局部炎性反應(yīng)有密切關(guān)系[9]，這提示的中藥解毒功效與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)抗炎作用有內(nèi)在聯(lián)系的推論與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果相吻合?，F(xiàn)代研究[10]也證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)，如本實(shí)驗(yàn)用方中加減的5味中藥各自成分：白花蛇舌草主要成分白花蛇舌草總黃酮可通過核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB, NF-κB)和MAPK信號(hào)通路抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中的炎性反應(yīng)，同時(shí)可增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能；土茯苓的主要成分落新婦苷可通過JAK3/STAT3信號(hào)通路抑制Th17細(xì)胞的分化，進(jìn)而改善咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣模型小鼠皮損[11]；板藍(lán)根提取液對(duì)多種炎性反應(yīng)均有抗炎抑制作用，如二甲苯導(dǎo)致的小鼠耳腫脹，角叉菜膠導(dǎo)致的人鼠足跖腫和人鼠棉球肉芽組織增生，以及醋酸導(dǎo)致的小鼠毛細(xì)血管通透性增加等[12]；草河車提取物可顯著抑制丙酸桿菌[13];紫草主要成分紫草素可降低血清中Th17細(xì)胞相關(guān)炎性反應(yīng)因子IL-17、IL-17F、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)、IL-6、IL-22等表達(dá)，從而改善銀屑病樣皮損及其組織病理變化[14];而其他常見的解毒類中藥如玄參，其主要化學(xué)成分Scropolioside A[15]不僅能通過抑制NF-κB 減少干擾素-γ、TNF-α以及IL-1β等炎性反應(yīng)因子的表達(dá)，從而使T 細(xì)胞的周期停滯于S 期，最終使淋巴細(xì)胞的生理與病理作用減弱，還可有效降低環(huán)氧化酶-2與一氧化氮合成酶-2等促炎性反應(yīng)酶表達(dá)，治療皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)。

綜上所述，解毒藥與涼血藥配伍可提升其對(duì)咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病模型小鼠皮損的干預(yù)作用。涼血解毒湯在改善皮膚屏障功能，改善皮損組織形態(tài)變化、減緩表皮角質(zhì)形成細(xì)胞增生、減少角化不全細(xì)胞及降低炎性浸潤程度等方面，明顯優(yōu)于單純的涼血湯，而優(yōu)勢(shì)藥物解毒類中藥的功效與抗炎作用有內(nèi)在聯(lián)系，其在銀屑病治療中的作用靶點(diǎn)可能在IL-23、IL-17等相關(guān)炎性反應(yīng)因子，因IL-23與IL-17是IL-23/IL-17炎性反應(yīng)軸的重要參與者，因此對(duì)下一步解毒藥的具體作用機(jī)制的探討提供了思路，本研究結(jié)果不僅表明解毒藥在銀屑病的治療中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，并且反向?yàn)殂y屑病“血分蘊(yùn)毒”的病因病機(jī)理論提供了依據(jù)。然而對(duì)于解毒藥與涼血藥配伍是如何多靶點(diǎn)、多角度的通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)發(fā)揮治療銀屑病的機(jī)制[16]，仍有待于進(jìn)行深入研究。

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