齊拉西酮治療對精神分裂癥患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的治療效果研究

朱 虹 職利花 賈竑曉

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究室 國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室，北京 100088)

目前精神分裂癥認(rèn)知功能缺陷已被大量研究[1-5]證實，并對功能預(yù)后也有顯著影響，因此如何能改善認(rèn)知功能越來越受到關(guān)注。齊拉西酮是在臨床上廣泛使用的新型抗精神病藥物中的一種，據(jù)文獻(xiàn)[2]報道其對多巴胺D2、D3，5-羥基色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)1A、5-HT 2A和去甲腎上腺素能受體具有較高的親和力，而目前許多研究[3-6]已顯示5-HT1A受體激動效應(yīng)可幫助改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。因此本研究對齊拉西酮治療首發(fā)精神分裂癥患者的療效進(jìn)行觀察，并與氟哌啶醇進(jìn)行對照，探討其對認(rèn)知功能的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院2009年3月至2011年2月的住院及門診患者共60例，使用國際疾病分類第10次修訂本(The International Classification of Diseases-10th Revision，ICD-10)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為精神分裂癥，并符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者。其中，男性45例，女性15例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合ICD-10精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～45歲；③初中以上文化程度，能夠理解并配合完成研究；④無神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病、精神活性物質(zhì)濫用；⑤入組前1個月未系統(tǒng)使用齊拉西酮或氟哌啶醇治療；⑥受試者監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院倫理委員會的審查批準(zhǔn)，倫理批號：(2008)臨審第(28)號。

1.2 方法

1.2.1 研究方法

參加本研究的60名被試中，有6例(男性3例，女性2例)撤回知情同意書，最終54例被試(其中男性41例，女性13例)數(shù)據(jù)納入計算。采用數(shù)字表法將54名受試者隨機(jī)分為兩組，分別給予齊拉西酮(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，商品名：卓樂定)和氟哌啶醇片(上海九福藥業(yè)有限公司生產(chǎn))治療。藥物在1個月加至最大耐受劑量，其后根據(jù)患者的情況調(diào)整治療劑量(齊拉西酮80～160 mg/d，或氟哌啶醇4～20 mg/d)。當(dāng)治療過程中出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)時，給予鹽酸苯海索2～4 mg/d治療，癥狀緩解后即停藥。研究時間為16周，入組后分別在基線期，第8周、第12周和第16周進(jìn)行陽性和陰性癥狀評定量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)、認(rèn)知功能、不良反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)和生活質(zhì)量和滿意度自評問卷(Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire, Q-LES-Q)評估。由不知道分組及治療情況的醫(yī)生對受試者進(jìn)行癥狀和認(rèn)知功能的評估。以各訪視點的認(rèn)知功能和Q-LES-Q評分為主要觀察指標(biāo)，PANSS和TESS評分為次要觀察指標(biāo)。

1.2.2 臨床評估

采用PANSS對受試者的精神癥狀進(jìn)行評定，采用TESS對不良反應(yīng)進(jìn)行評估。在研究開始前對所有進(jìn)行臨床評估操作的醫(yī)生實施量表一致性培訓(xùn)，以確保評估的可信性。生活質(zhì)量和滿意度評估為患者自評，采用的問卷為Q-LES-Q[4]。

1.2.3 認(rèn)知功能評估

由1名受過培訓(xùn)的醫(yī)生完成所有受試者的認(rèn)知功能評估。認(rèn)知功能評估包括3個部分：(1)注意力：采用持續(xù)性操作測驗(continuous performance test, CPT)軟件，用來記錄被試者平均反應(yīng)時；(2)執(zhí)行功能：采用威斯康星卡片分類實驗(Wisconsin Card Sorting Test, WCST),選擇其中4個常用指標(biāo)——完成分類數(shù)、正確反應(yīng)數(shù)、錯誤反應(yīng)數(shù)和持續(xù)錯誤數(shù)；(3)工作記憶：采用成人韋氏智能量表(Wechsler Adult Intelligence Scale，WAIS)中數(shù)字廣度測查項目。上述3部分認(rèn)知功能均與精神分裂癥關(guān)系密切，是疾病研究中常用的評估指標(biāo)[5]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS22.0軟件包對全部數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用意向性治療(intention to treat, ITT)人群的數(shù)據(jù)分析。對其中未能觀察到全部隨訪過程的病歷資料，將用最后一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)至試驗最終結(jié)果(last observation carry forward, LOCF)。對兩組患者的主要觀察指標(biāo)和次要觀察指標(biāo)采用重復(fù)測量的方差分析，組間的比較用分組的主效應(yīng)(F值及P值)表示，組內(nèi)的比較用時間的主效應(yīng)(F值及P值)表示，使用LSD法進(jìn)行事后的兩兩比較。同一時間點兩組各觀察項目評分的比較用兩獨立樣本t檢驗分析，同一組內(nèi)各時間點觀察項目評分的兩兩比較仍用無組間因素的重復(fù)測量方差分析。采用完全隨機(jī)化設(shè)計的兩樣本t檢驗比較兩組患者的年齡、病程以及受教育年限。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組被試在年齡、受教育程度、發(fā)病年齡、病程、用藥劑量(換算成等效氯丙嗪劑量)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。同時兩組的性別差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

2.2 認(rèn)知功能的比較

在基線時，兩組認(rèn)知功能評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。以各認(rèn)知功能的基線值為協(xié)變量，對兩組基線、第8周、第12周和第16周各項認(rèn)知功能評分進(jìn)行重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，詳見表2。

表1 患者的人口學(xué)資料Tab.1 Participants’ characteristics

表2 兩組不同時點的認(rèn)知功能評分Tab.2 Cognitive function score at different points in the two groups

在威斯康星卡片分類實驗(WCST)完成分類數(shù)上，兩組間及各時點間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.03，P>0.05)。

在WCST正確應(yīng)答數(shù)上，兩組間及各時點間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.26，P>0.05；F=1.01，P>0.05)。

在WCST錯誤數(shù)上，組間主效應(yīng)不顯著(F=0.09，P>0.05)，時間的主效應(yīng)顯著(F=3.67，P<0.05)。齊拉西酮組第12周、16周與基線相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而氟哌啶醇組各時間點與基線期相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

在WCST持續(xù)性錯誤上，組間的主效應(yīng)不顯著(F=0.01，P>0.05)，時間主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=3.32，P<0.05)。齊拉西酮組第16周與基線相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而氟哌啶醇組各時間點與基線期相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

在CPT的反應(yīng)時間上，組間的主效應(yīng)不顯著(F=0.33，P>0.05)，時間主效應(yīng)顯著(F=28.73，P<0.001)。進(jìn)一步分析表明，齊拉西酮組第12周、第16周與基線相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而氟哌啶醇各點數(shù)據(jù)與基線比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

在數(shù)字廣度上，組間的主效應(yīng)不顯著(F=5.10，P<0.05)，但是時間的主效應(yīng)顯著(F=2.99，P<0.05)。齊拉西酮組在第12周和第16周時的數(shù)字廣度與基線期相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)；而氟哌啶醇組各時間點與基線期相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 臨床癥狀的比較

兩組基線PANSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。再對各時點的PANSS評分進(jìn)行重復(fù)測量設(shè)計的方差分析(表3)。

在PANSS評分上，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在時間上差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=77.10，P=0.000)。進(jìn)一步的簡單效應(yīng)分析，兩組PANSS評分在第8周、第12周和第16周均與基線差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)。

2.4 生活質(zhì)量和滿意度的比較

基線時兩組生活質(zhì)量及滿意度評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。再以基線為協(xié)變量對兩組各時點的生活質(zhì)量及滿意度評分進(jìn)行重復(fù)測量設(shè)計的方差分析(表4)。

在生活質(zhì)量及滿意度評分上，兩組間、各時點間存在差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=24.01，P=0.000；F=18.39，P=0.000)。具體來說齊拉西酮組第8周、第12周和第16周的表現(xiàn)均與基線差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),并與氟哌啶醇組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而氟哌啶醇組在各時間點上與基線相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組不同時點的PANSS評分Tab.3 PANSS scores at different points in the two groups

表4 兩組不同時點的生活質(zhì)量及滿意度評分Tab.4 Q-LES-Q scores at different points in the two groups

3 討論

本研究對齊拉西酮治療前后精神分裂癥患者認(rèn)知功能、臨床癥狀和生活質(zhì)量的變化進(jìn)行了評估觀察。齊拉西酮組被試在持續(xù)性操作實驗的反應(yīng)時間、數(shù)字廣度和WCST錯誤數(shù)、持續(xù)性錯誤數(shù)上都顯示了隨著治療時間的延長而改善的表現(xiàn)，與此相對的氟哌啶醇組則沒有類似的表現(xiàn)。本研究結(jié)果顯示齊拉西酮治療對精神分裂癥患者的注意力，工作記憶和部分執(zhí)行功能的改善作用，此與之前的研究[7-9]結(jié)果一致。齊拉西酮的這種作用表現(xiàn)可能與其神經(jīng)藥理機(jī)制有關(guān)：齊拉西酮選擇性的增加了前額葉區(qū)域的多巴胺釋放，而前額葉與注意力、執(zhí)行功能和記憶功能明確相關(guān)，因此能對患者的認(rèn)知功能起改善作用[10]；齊拉西酮還抑制神經(jīng)突觸間去甲腎上腺素的再攝取，通過這個作用改善了注意功能[9-10]；另外的研究還顯示服用齊拉西酮治療的精神分裂癥患者其大腦額葉灰質(zhì)體積有所增加[11]，和健康被試前額葉功能更加相似[12]?？傮w來說，齊拉西酮一方面通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用，一方面還可能改變了大腦體積，最終使精神分裂癥患者的認(rèn)知功能得到改善。

本研究結(jié)果還顯示在兩組均有臨床癥狀改善的同時，齊拉西酮組患者的生活質(zhì)量及滿意度也優(yōu)于氟哌啶醇組。目前認(rèn)為認(rèn)知功能對精神分裂癥社會功能的影響密切，認(rèn)知功能較差常與社會功能不佳有關(guān)[1,13]。而生活質(zhì)量又是社會功能的重要體現(xiàn)，因此齊拉西酮改善精神分裂癥患者生活質(zhì)量可能以其對認(rèn)知的改善作用為基礎(chǔ)的。

綜上所述，齊拉西酮不僅能改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能，減輕臨床癥狀，還能使患者獲得較高的生活質(zhì)量，最終達(dá)到良好的干預(yù)效果。但本研究仍然存在樣本量較小的不足，今后可在進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上，從治療前后神經(jīng)影像學(xué)的改變來對齊拉西酮改善認(rèn)知功能的機(jī)制進(jìn)行更深入的研究。

[1] Zaragoza D S, Bobes J, García-Portilla M P, Morralla C. Cognitive performance associated to functional outcomes in stable outpatients with schizophrenia[J]. Schizophr Res Cogn， 2015， 2(3): 146-158.

[2] Mattei C, Rapagnani M P, Stahl S M. Ziprasidone hydrocloride: what role in the management of schizophrenia[J]. J Cent Nerv Syst Dis, 2011, 3: 1-16.

[3] 孫志剛, 宋麗華, 李素水, 等. 改善精神分裂癥認(rèn)知障礙與5-羥色胺1A受體的關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 臨床精神醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 26(5): 350-352.

[4] Hamilton S H, Revicki D A, Genduso L A, et al. Olanzapine versus placebo and haloperidol: quality of life and efficacy results of the north American double-blind trial[J]. Neuropsychopharmacology, 1998, 18(1): 41-49.

[5] GAM B, Mesholam-Gately R I, Toulopoulou T, et al. Heritability of neuropsychological measures in schizophrenia and nonpsychiatric populations: a systematic review and Meta-analysis[J]. Schizophr Bull, 2017,43(4): 788-800.

[6] Gardner D M, Murphy A L, O’Donnell H, et al. International consensus study of antipsychotic dosing[J]. Am J Psychiatry,2010, 167(6): 686-693.

[7] 李新峰. 齊拉西酮對首發(fā)精神分裂癥患者療效及認(rèn)知功能的影響[J]. 中國健康心理學(xué)雜志,2015, 23(8): 1140-1142.

[8] Désaméricq G, Schurhoff F, Meary A, et al. Long-term neurocognitive effects of antipsychotics in schizophrenia: a network meta-analysis[J]. Eur J Clin Pharmacol,2014, 70(2): 127-134.

[9] Chen X, Zhang Z H, Song Y, et al. A paired case-control comparison of ziprasidone on visual sustained attention and visual selective attention in patients with paranoid schizophrenia[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci,2015,19(16): 2952-2956.

[10] Malhotra A K, Burdick K E, Razi K, et al. Ziprasidone-induced cognitive enhancement in schizophrenia: specificity or pseudospecificity[J]. Schizophr Res, 2006, 87(1-3): 181-184.

[11] Garver D L, Holcomb J A, Christensen J D. Cerebral cortical gray expansion associated with two second-generation antipsychotics[J]. Biol Psychiatry, 2005, 58(1): 62-86.

[12] Stip E, Cherbal A, Luck D, et al. A neuroimaging study of emotion-cognition interaction in schizophrenia: the effect of ziprasidone treatment[J]. Psychopharmacology (Berl), 2017, 234(7): 1045-1058.

[13] 陳穎, 劉善明, 鄧紅,等. 精神分裂癥患者社會功能的影響因素[J]. 中華精神科雜志,2011, 44(2): 126.