輕度認(rèn)知障礙靜息態(tài)功能磁共振研究低頻振幅分析

樊 響 楊延輝 賈秀琴 盧 潔 李坤成*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院放射科，北京 100053；2.磁共振成像腦信息學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100053)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是老年期癡呆的最常見類型。AD是以進(jìn)行性認(rèn)知功能損害和記憶力下降為特征的常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，一旦發(fā)病，尚無(wú)有效方法治愈。因此，人們力圖早期發(fā)現(xiàn)該病，希望及時(shí)給予干預(yù)，以延緩病程進(jìn)展。輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是AD的癡呆前期階段，主要表現(xiàn)為記憶力下降，但是日常生活能力尚好。

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是無(wú)創(chuàng)傷、活體研究腦功能的常用影像學(xué)方法，在被試執(zhí)行不同任務(wù)時(shí)，可觀察激活腦區(qū)(功能中樞)。Biswal等[1]最早提出在靜息狀態(tài)下分析自發(fā)性低頻震蕩信號(hào)可反映腦自發(fā)活動(dòng)的觀點(diǎn)，與任務(wù)態(tài)fMRI相比較，靜息態(tài)fMRI(resting-state fMRI，rs-fMRI)在掃描過(guò)程中被試無(wú)需配合完成任務(wù)，操作簡(jiǎn)單、易行，尤其適用于患者[2]。在rs-fMRI的后處理方法中，中國(guó)學(xué)者[3]提出分析低頻振蕩幅度(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)以評(píng)價(jià)自發(fā)性腦活動(dòng)改變的方法，已由一系列文獻(xiàn)報(bào)道[4-6]證實(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

依據(jù)美國(guó)國(guó)立老年研究院及阿爾茨海默病協(xié)會(huì)工作組(National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association Workgroup，NIA-AA)2011年推出的AD的輕度認(rèn)知功能減退階段即AD所致MCI(MCI due to AD)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。MCI入組標(biāo)準(zhǔn)：①患者認(rèn)知減退且經(jīng)知情者證實(shí)；②客觀檢查有一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知域損害；③臨床癡呆評(píng)價(jià)量表(Clinical Dementia Rating，CDR)得分為0.5；④日常生活能力正常。選取性別、年齡及教育程度與MCI組相匹配的正常健康老年人作為正常對(duì)照組(normal controls，NC)，入組標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)神經(jīng)和精神疾病病史；②常規(guī)頭顱MRI掃描未見異常改變；③無(wú)記憶障礙或認(rèn)知下降等主訴。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他各種已知原因(如嚴(yán)重抑郁，腦血管病，感染、中毒和代謝疾病等)所致癡呆；②有MRI檢查禁忌證者(如幽閉恐懼癥、心臟起搏器植入等)。本研究所有被試在試驗(yàn)前均簽署知情同意書,并完成神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)估，包括簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(Mini-Mental State Exam，MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)和CDR。

1.2 數(shù)據(jù)采集

所有rs-fMRI掃描均在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院放射科磁共振室完成，應(yīng)用高場(chǎng)強(qiáng)磁共振掃描儀(3.0T Trio，德國(guó)Siemens公司)采集三維梯度回波腦結(jié)構(gòu)像和rs-fMRI數(shù)據(jù)。掃描過(guò)程中要求被試保持清醒，平靜閉眼，保持不動(dòng)，不進(jìn)行思考。采用海綿墊固定被試頭部，戴耳塞降低噪音。采用單次激發(fā)回波平面成像(echo planar imaging，EPI)脈沖序列獲取rs-fMRI數(shù)據(jù)，具體掃描參數(shù)為TR/TE=2 000 ms/40 ms，90°翻轉(zhuǎn)角，4 mm層厚、1 mm層間隔，256 mm×256 mm視野；采用磁化準(zhǔn)備快速梯度回波(magnetization-prepared rapid gradient echo，MPRAGE)脈沖序列采集T1加權(quán)(T1 weighted imaging，T1WI)腦結(jié)構(gòu)像，具體參數(shù)為：TR/TE=1 900 ms/ 2.2 ms，9°翻轉(zhuǎn)角，1 mm層厚，無(wú)層間距，在矢狀位連續(xù)掃描176層。

1.3 圖像后處理

采用Dpabi軟件包進(jìn)行圖像數(shù)據(jù)處理[8]。首先進(jìn)行圖像預(yù)處理，剔除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的圖像數(shù)據(jù)，然后進(jìn)行層間時(shí)間校正、頭動(dòng)校正、配準(zhǔn)、圖像分割、再進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化至蒙特利爾神經(jīng)研究所(MNI)空間，采用6 mm全寬半高(full width at half maximum，F(xiàn)WHM)的高斯卷積核對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化后的圖像進(jìn)行空間平滑處理，提高信噪比，進(jìn)一步去線性漂移、噪聲回歸，利用傅立葉變換在0.01～0.08 Hz頻段對(duì)所得信號(hào)進(jìn)行帶通濾波，以除去低頻漂移、高頻噪聲的影響。應(yīng)用傅立葉變換將預(yù)處理圖像每個(gè)體素的時(shí)間序列轉(zhuǎn)換為頻率范圍，獲得功率譜。將全腦每個(gè)體素內(nèi)信號(hào)頻率的功率譜進(jìn)行開方后平均，進(jìn)而得到0.01～0.08 Hz頻段的ALFF值并對(duì)獲得的ALFF值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0進(jìn)行人口學(xué)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，將兩組的年齡、受教育年限、MMSE及MoCA分?jǐn)?shù)進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在Dpabi軟件包中采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以性別、年齡、受教育程度為協(xié)變量，將MCI與正常對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)化后的0.01～0.08 Hz頻段的ALFF值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

本研究共納入100例被試，其中50例MCI(男性26例、女性24例)，50例為NC組(男性23、女性27例)，均為右利手，MCI組CDR均為0.5分，NC組CDR均為0分，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料詳見表1。兩組的性別組成、年齡及受教育年限差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 MCI與NC組人口學(xué)特征Tab.1 Demographic characteristics of MCI and NC groups

將連續(xù)激活體素?cái)?shù)大于20個(gè)體素以上，非校正P值<0.001的腦區(qū)定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義區(qū)域。與正常對(duì)照組比較，MCI組的雙側(cè)海馬旁回、雙側(cè)尾狀核、左側(cè)殼核和左側(cè)島葉的ALFF減弱。本組病例未檢測(cè)出ALFF增強(qiáng)腦區(qū)(圖1，表2)。

3 討論

AD的發(fā)生機(jī)制通常被認(rèn)為與β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉積相關(guān)[9]。已有rs-fMRI研究[10]表明，Aβ沉積的部位與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)具有高度重疊性。本研究是基于ALFF算法的rs-fMRI研究，得到的ALFF值能較直接反映靜息狀態(tài)下大腦低頻振蕩活動(dòng)情況，本研究旨在探索MCI與NC組的ALFF值是否有差異。

圖1 MCI組ALFF顯著降低的腦區(qū)Fig.1 Brain regions of decreased ALFF in MCI group

內(nèi)顳葉(medial temporal lobe，MTL)包含海馬、海馬旁回、內(nèi)嗅皮質(zhì)和杏仁核等區(qū)域，參與信息儲(chǔ)存、提取，與情景記憶密切相關(guān)，在長(zhǎng)期回憶和短期記憶中發(fā)揮關(guān)鍵作用。本研究顯示MCI雙側(cè)海馬旁回ALFF值較NC組低，提示腦活動(dòng)減弱，與一些文獻(xiàn)[5-6，11]報(bào)道結(jié)果相似，其中部分研究者認(rèn)為上述改變與患者認(rèn)知表現(xiàn)及神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)分減低相一致。MTL是AD早期即出現(xiàn)病理改變的腦區(qū)[12]。但是，也有一些MCI研究[13-15]未見海馬或海馬旁回的ALFF改變，可能與不同研究組搜集MCI病例的病情程度不同，且MCI具有較大異質(zhì)性有關(guān)。

基底節(jié)是參與認(rèn)知活動(dòng)的重要皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)。既往有研究[11]顯示MCI基底節(jié)ALFF值減低。本研究顯示MCI雙側(cè)尾狀核、左側(cè)殼核ALFF值減低，與之結(jié)果相符合。既往也有文獻(xiàn)[13-14]顯示殼核在MCI認(rèn)知減退中發(fā)揮一定作用；但關(guān)于尾狀核改變的報(bào)道較少[15]，本研究證實(shí)了上述文獻(xiàn)報(bào)道的ALFF改變。

本研究首次發(fā)現(xiàn)MCI左側(cè)島葉ALFF減低，提示左側(cè)島葉腦功能活動(dòng)減弱。島葉是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，參與內(nèi)臟活動(dòng)，并在認(rèn)知、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、感覺、多模態(tài)感覺整合等方面發(fā)揮重要作用[16]。rs-fMRI功能連接的研究[17]顯示島葉與前扣帶回及額葉皮質(zhì)有較強(qiáng)連接。一項(xiàng)高角度分辨率彌散成像(high angular reso1ution diffusion imaging，HARDI)研究[18]顯示，島葉前部與前額葉皮質(zhì)腹外側(cè)纖維連接密切。有研究[19]顯示AD的島葉ALFF值在不同頻段(slow-5：0.01～0.027 Hz，slow-4：0.027～0.073 Hz)具有顯著差異。有研究[20]應(yīng)用全腦三維偽連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像研究AD腦灌注，結(jié)果表明左側(cè)島葉的灌注減低。MCI的功能連接與ALFF線性回歸的結(jié)果提示島葉是顯著相關(guān)的腦區(qū)之一[21]。MCI默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的左側(cè)額中回、額下回與左側(cè)島葉的功能連接下降[22]。本研究組發(fā)現(xiàn)MCI的Meynert核與左側(cè)島/屏狀核的功能連接顯著減低[23]。目前，MCI與島葉關(guān)系的研究少見，島葉在AD發(fā)展過(guò)程中扮演何種角色，尚有待于進(jìn)一步研究。

文獻(xiàn)[5,11,15]顯示MCI的ALFF值減低腦區(qū)最多見于扣帶回，而且額頂葉ALFF增強(qiáng)[6，14]，后者提示腦功能代償。本研究未見扣帶回ALFF值減低和ALFF增強(qiáng)腦區(qū)，可能與MCI自身的異質(zhì)性或樣本量相關(guān)，也可能提示MCI的腦功能代償機(jī)制不是一個(gè)連續(xù)存在的過(guò)程。

由于樣本量較小、未進(jìn)行隨訪觀察且未將ALFF不同頻段進(jìn)行差異分析，本研究結(jié)果存在著一定的局限性，需要更大樣本的縱向研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

本研究采用rs-fMRI技術(shù)，運(yùn)用ALFF方法進(jìn)行分析，顯示MCI在靜息狀態(tài)下雙側(cè)海馬旁回、雙側(cè)尾狀核、左側(cè)殼核和左側(cè)島葉等腦區(qū)的腦功能活動(dòng)減弱，為進(jìn)一步探索MCI的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

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