原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤分析

[摘要] 目的 探討原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）的臨床特點、病理特征、治療方法及預(yù)后影響因素。方法 回顧性分析36例PMBCL病人的臨床資料。結(jié)果 36例PMBCL病人中位年齡39歲，臨床表現(xiàn)以上腔靜脈阻塞綜合征（52.8%）、胸腔積液（36.1%）、縱隔巨塊（33.3%）多見。Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期25例（69.4%），Ⅲ～Ⅳ期11例（30.6%）；合并B癥狀6例（16.7%）。初治時手術(shù)切除4例，其中術(shù)后聯(lián)合放療1例，術(shù)后聯(lián)合化療2例，手術(shù)后未行其他治療1例；放化療相結(jié)合3例，其中1例聯(lián)合自體造血干細胞移植；單純化療29例，化療周期為2～11周期，其中3例加行自體干細胞移植。治療后13例完全緩解，15例部分緩解，5例病情平穩(wěn)，2例病情進展，1例失訪。截止到隨訪終止，3例失訪，5例死亡（其中1例為疾病復(fù)發(fā)，4例為疾病進展），中位生存時間37月，病人2、3、4、5年總生存率分別為83.3%、76.2%、68.8%、56.2%，其中R-CHOP組、R-DA-EPOCH組、CHOP組、CHOPE組2年生存率分別為91.7%、100.0%、85.7%、66.7%，4例行自體造血干細胞移植病人均存活（生存時間分別為84、28、18、18月）。縱隔巨塊、乳酸脫氫酶（LDH）水平（高于上限2倍）為預(yù)后不良指標(biāo)。結(jié)論 PMBCL發(fā)病中位年齡小，臨床表現(xiàn)以早期縱隔壓迫癥狀為主，分期一般較早；LDH水平、包塊大小影響預(yù)后；利妥昔單抗聯(lián)合化療效果確切，縱隔放療可作為輔助治療措施；干細胞移植對初治未達完全緩解病人有意義。

[關(guān)鍵詞] 淋巴瘤，大B細胞，彌漫性；縱隔；利妥昔單抗；預(yù)后

[中圖分類號] R733

[文獻標(biāo)志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2018）03-0362-05

原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）是一種特殊類型的彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL），以中到大B細胞彌漫性增生及硬化為特點[1]，可原發(fā)于結(jié)內(nèi)或者結(jié)外，可累及肝臟、胃腸道、腎或者卵巢[2-3]。臨床少見，極易誤診，最佳治療方案存在爭議[4-5]。現(xiàn)將我院2010年1月—2017年1月收治PMBCL病人臨床資料分析報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年1月—2017年1月，我院血液內(nèi)科收治PMBCL病人36例，男19例，女17例，中位年齡39歲（16～71歲）。32例經(jīng)縱隔穿刺、4例經(jīng)縱隔包塊手術(shù)切除病理結(jié)合免疫組化確診為該病。

1.2 研究方法

分析36例病人臨床表現(xiàn)、Ann Arbor分期、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分、B癥狀、國際預(yù)后指數(shù)（IPI）評分等，并進行單因素分析，以確定預(yù)后的影響因素。參考2007年修訂的淋巴瘤療效標(biāo)準(zhǔn)，療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 23.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗及Fisher精確檢驗，生存分析采用Kaplan Meier方法。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

本組36例病人均以縱隔包塊及包塊壓迫或浸潤周圍組織器官表現(xiàn)就診，其中19例病人以上腔靜脈阻塞綜合征起病，縱隔巨塊15例（包塊直徑超過7.5 cm），胸腔積液13例，胸痛8例，呼吸困難5例，吞咽困難5例，咳嗽4例，累及骨髓2例；無腦水腫、CNS侵犯、肝脾大病人。根據(jù)Ann Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)，本組Ⅰ～Ⅱ期病人25例（69.4%），Ⅲ～Ⅳ期病人11例（30.6%），其局部侵犯器官包括胸膜、心包、肺。根據(jù)ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)，評分為0～1分者32例（88.9%），評分≥2分者4例（11.1%）。疾病確診時存在B癥狀（包括不明原因發(fā)熱高于38.5 ℃、盜汗、半年內(nèi)體質(zhì)量下降10%以上）者6例，占16.7%。初診時血清堿性磷酸酶升高病人3例；乳酸脫氫酶（LDH）高于正常上限2倍者18例。根據(jù)IPI評分標(biāo)準(zhǔn)，低危（0～1分）18例（50.0%），中危（2～3分）16例（44.4%），高危（4分）2例（11.1%）。

2.2 治療方法及治療結(jié)果

初治時行手術(shù)切除病人4例，其中術(shù)后聯(lián)合放療1例達CR，目前失訪；術(shù)后聯(lián)合化療2例，均達CR；手術(shù)后未行其他治療1例，術(shù)后3月死亡。本組3例放化療相結(jié)合，均為化療達PR后聯(lián)合放療，其中1例仍為PR行自體造血干細胞移植。單純化療29例，化療周期為2～11周期，其中1例CR后行自體干細胞移植，2例PR后行自體造血干細胞移植。見表1、2。

2.3 生存結(jié)果

本組36例病人3例失訪，截止到隨訪日期，余33例病人中位生存時間為37月，2年總生存率達83.3%，3年生存率76.2%，4年生存率68.8%，5年生存率56.2%。其中CHOP組死亡1例，總生存時間（OS）8個月，R-CHOP組死亡1例（OS為18個月），CHOPE組死亡1例（OS為11個月），死亡原因均為PD。R-CHOPE組失訪1例。4例行自體造血干細胞移植病人目前均存活，生存時間分別為84、28、18、18月。見表3。

2.4 預(yù)后因素分析

應(yīng)用Kaplan Meier方法，對病人的年齡、性別、上腔靜脈綜合征、胸腔積液、縱隔包塊大小、LDH水平、B癥狀、Ann Arbor分期、ECOG評分等進行分析，結(jié)果顯示LDH水平高于上限2倍（χ2=11.084，P<0.01）、縱隔巨塊（χ2=8.078，P<0.05）為預(yù)后影響因素。

2.5 化療不良反應(yīng)

本組29例接受化療病人化療過程出現(xiàn)感染15例，血小板減少3例，中性粒細胞減少16例，貧血21例，血糖升高1例，血脂升高17例，肝功能損害病人10例。

3 討論

PMBCL在青年女性中較為多見，由于病變位置特殊，通常通過CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢術(shù)取得病理，有定位準(zhǔn)確、確診率高，且相對安全，極少出現(xiàn)氣胸、出血等優(yōu)勢[5]。相關(guān)研究顯示，PMBCL中位發(fā)病年齡為35～40歲[4，6-8]，臨床通常表現(xiàn)為前縱隔巨塊，迅速進展并引起局部壓迫癥狀，包括早期呼吸困難、咳嗽、吞咽困難、阻塞氣道、靜脈增粗，導(dǎo)致上腔靜脈綜合征[9-10]。由于這些首發(fā)癥狀多為局部壓迫癥狀，確診時大多為Ⅰ、Ⅱ期（約80%），發(fā)熱、消瘦等系統(tǒng)性癥狀在少于20%的病例中出現(xiàn)，70%～80%的病例觀察到LDH升高，脊髓及腦脊液轉(zhuǎn)移少見[4]。本組病人男女比例為19/17，未體現(xiàn)明顯性別差異；中位年齡39歲，病人早期多出現(xiàn)壓迫癥狀，52.8%病人以上腔靜脈阻塞綜合征起病，其余包括胸膜腔積液、縱隔巨塊、咳嗽、胸痛。本組Ⅰ～Ⅱ期占69.4%，B癥狀出現(xiàn)率為16.7%，有50.0%病人LDH高于正常值上限2倍，無脊髓轉(zhuǎn)移病人，僅1例在治療過程中出現(xiàn)腦脊液轉(zhuǎn)移，以上研究結(jié)果與文獻結(jié)果相似[4-10]。

回顧性及前瞻性研究表明，在利妥昔單抗問世之前第三代化療方案（V/MACOP-B）較CHOP方案治療PMBCL效果更好[11-13]。近年來多項研究顯示，利妥昔單抗聯(lián)合化療治療PMBCL能得到更好療效，且利妥昔單抗的應(yīng)用減小了各化療方案之間的療效差距，第三代化療方案（V/MACOP-B）與CHOP方案分別聯(lián)合利妥昔單抗療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，高毒性的化療方案可以被較低毒性的R-CHOP方案替代，同時不減低療效[1，14]。斯坦福回顧性隊列研究證實，與未使用利妥昔單抗的DA-EPOCH治療相比，利妥昔單抗加入DA-EPOCH顯著改善了PMBCL病人的EFS[15-16]。由于本組病例時間跨度長，早期病例多采用CHOP方案治療，近期的病例則多應(yīng)用R-DA-EPOCH方案治療，R-CHOP方案比CHOP方案治療效果更好，其中3例采用R-DA-EPOCH方案治療病人除1例失訪外，其余均存活，因病例數(shù)較少，沒有進行統(tǒng)計學(xué)處理。

本組病人化療不良反應(yīng)以貧血、中性粒細胞減少為主，為化療藥物對骨髓的抑制作用所致。容易對人體代謝產(chǎn)生影響的化療藥物（鉑類、長春堿類、阿霉素、環(huán)磷酰胺等）中，應(yīng)用于PMBCL病人的主要為環(huán)磷酰胺，本文僅1例病人出現(xiàn)血糖升高。但由于化療藥物一方面直接損傷胰島β細胞，影響胰島素的合成和分泌；其次造成肝腎細胞的損害，肝細胞損害影響葡萄糖的攝取及肝糖原的生成，腎功能受損可使胰島素在腎臟中的滅活減弱及胰島素受體不敏感；糖皮質(zhì)激素抑制葡萄糖的氧化磷酸化，減低組織對葡萄糖的利用，以上因素共同導(dǎo)致血糖升高。因此，在PMBCL治療過程中應(yīng)監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)并及時控制。本組病人均未出現(xiàn)因化療導(dǎo)致的危及生命的不良反應(yīng)。

縱隔放療為初治未緩解病人的輔助治療手段。有研究顯示，化療后常規(guī)給予鞏固性放療并不能增加無進展生存期（PFS）和OS[13]；而另有研究顯示放療取得了很好的效果[17-19]?？v隔放療有顯著副作用，其長期毒性包括甲狀腺功能減退、動脈粥樣硬化性心臟病加重、誘發(fā)肺癌和乳癌，因此有研究建議PMBCL病人初始治療后可行PET-CT評估，如果PET-CT結(jié)果提示仍存在殘余病灶，則給予縱隔鞏固性放療[20-23]；陰性的病人應(yīng)視為CR，是否縱隔放療并不會對遠期療效有所影響[24-25]。本組3例化療后達PR病人聯(lián)合放療，截止隨訪日期均存活，生存期分別為84、32、35月，說明聯(lián)合放療對化療后未達CR的PMBCL病人可能有效。

造血干細胞移植可使治療后未達CR的病人獲益。日本一項多中心回顧性研究顯示，接受HDT/ASCT或同種異體SCT的復(fù)發(fā)/難治性病人（n=97）與未接受上述治療的病人相比較，有更高的OS（67% vs. 31%）[19]。而對標(biāo)準(zhǔn)治療達到CR病人，沒有證據(jù)建議進行造血干細胞移植[25]；也有研究結(jié)果顯示，在初始治療失敗后接受自體造血干細胞移植預(yù)后仍差[26-27]。本組病人4例接受自體造血干細胞移植，其中移植前達PR者3例，達CR者1例，隨訪時間分別為84、18、18、24月，截止隨訪終止日期均存活，表明自體造血干細胞移植對于初始治療PR的PMBCL病人療效肯定。但PMBCL病人移植前所需化療療程以及CR病人是否需行干細胞移植仍待研究。

手術(shù)不作為PMBCL常規(guī)治療方法。沒有手術(shù)切除可以提高PMBCL病人預(yù)后的證據(jù)。本組病人4例接受縱隔包塊切除治療，其中1例術(shù)后行R-CHOP方案化療8療程，1例術(shù)后行CHOP方案化療6療程，至隨訪截止均持續(xù)CR；1例術(shù)后未接受其他治療，3個月死亡；1例術(shù)后僅接受放療，已失訪。表明PMBCL手術(shù)后病人需聯(lián)合化療，所需療程可能少于單純化療。

近年文獻報道，PMBCL較其他類型DLBCL預(yù)后好[28]。本文隨訪結(jié)果顯示，36例病人2年總生存率達83.3%，與文獻結(jié)果相似[28]。由于PMBCL病人通常年齡較小，且病變多局限于縱隔，早期其他部位累及較少，因此IPI積分通常較低，意義有限。有研究認為，LDH高于正常值2倍以上、年齡超過40歲、活動狀態(tài)（PS）評分≥2分、初診時存在不連續(xù)的縱隔外淋巴結(jié)累及（腎、腎上腺、肝、卵巢）者預(yù)后較差[13，29-32]。但本文Kaplan Meier生存分析顯示，僅LDH水平、包塊大小為影響預(yù)后因素，IPI積分、性別、年齡、分期對預(yù)后影響無統(tǒng)計學(xué)意義。原因可能是PMBCL早期多以縱隔壓迫癥狀起病，全身累及相對少，系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)率低，且通常分期較早。

綜上所述，PMBCL發(fā)病中位年齡小，臨床表現(xiàn)以早期縱隔壓迫癥狀為主，其中以上腔靜脈阻塞綜合征最為多見，其次為胸腔積液、咳嗽、呼吸困難、吞咽困難等，而累及骨髓者少見。由于癥狀相對早期出現(xiàn)，利于早期發(fā)現(xiàn)，故分期一般較早。LDH水平高于上限2倍、包塊直徑大于10 cm為預(yù)后不良指標(biāo)。利妥昔單抗聯(lián)合化療療效確切，縱隔放療可作為輔助治療措施，造血干細胞移植對初治未達CR病人有意義。

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