原發(fā)性外陰及陰道惡性黑色素瘤臨床病理分析

[摘要] 目的 探討原發(fā)性外陰、陰道惡性黑色素瘤的臨床病理特點(diǎn)、診斷、治療和預(yù)后。方法 回顧性分析2010—2016年我院收治的5例原發(fā)性外陰、陰道惡性黑色素瘤病人的臨床資料。結(jié)果 術(shù)前活檢3例診斷為陰道惡性黑色素瘤，1例為外陰惡性黑色素瘤，1例為子宮腺肉瘤。術(shù)后病理及免疫組化檢查4例確診為陰道惡性黑色素瘤，1例為外陰惡性黑色素瘤；HMB45陽(yáng)性5例，Melan-A陽(yáng)性4例，S-100陽(yáng)性4例。所有病人均接受手術(shù)治療，1例接受免疫治療及輔助放療，1例接受輔助化療；5例病人均死于外陰、陰道惡性黑色素瘤及其并發(fā)癥，平均生存期為438 d，中位生存期為283 d，1年無(wú)瘤生存率為0，1年總生存率為40%，2年總生存率為20%。結(jié)論 外陰、陰道惡性黑色素瘤惡性程度高、病死率高、預(yù)后差，免疫組化HMB45、S-100檢查可提高確診率，合理的系統(tǒng)治療是預(yù)后的關(guān)鍵。

[關(guān)鍵詞] 黑色素瘤；外陰腫瘤；陰道腫瘤；治療；預(yù)后

[中圖分類(lèi)號(hào)] R737.3

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2018）03-0338-04

惡性黑色素瘤（簡(jiǎn)稱(chēng)惡黑）是一種起源于神經(jīng)嵴的彌散神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的惡性腫瘤，好發(fā)于皮膚與黏膜，也可原發(fā)于眼、鼻腔等處。女性生殖系統(tǒng)發(fā)生惡黑概率僅為3%～5%，該病占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的2%～4%[1]，好發(fā)于外陰和陰道，也可發(fā)生于宮頸[2]。惡黑惡性程度高，早期可發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。但是目前該病尚無(wú)統(tǒng)一、有效、規(guī)范的診療方案。本研究對(duì)近6年我科收治的5例原發(fā)性外陰、陰道惡黑病人臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討其臨床特點(diǎn)、診治及預(yù)后。

1 臨床資料

1.1 一般資料

收集我院2010—2016年收治的原發(fā)性外陰及陰道惡黑病人5例，4例為原發(fā)性陰道惡黑，1例為原發(fā)性外陰惡黑。5例初次手術(shù)均在我院完成，并且術(shù)前、術(shù)后病理等檢查未發(fā)現(xiàn)其他原發(fā)病灶。病人年齡42～63歲，平均53.2歲。3例以陰道流血、流液為首發(fā)癥狀，2例以發(fā)現(xiàn)外陰、陰道包塊為首發(fā)癥狀。2例病人發(fā)病時(shí)已絕經(jīng)，2例病人圍絕經(jīng)期。

根據(jù)2000年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）外陰、陰道惡黑手術(shù)-病理分期標(biāo)準(zhǔn)，陰道惡黑Ⅱ期3例、Ⅲ期1例，外陰惡黑Ⅱ期1例。

1.2 診斷及病理學(xué)檢查

所有病人術(shù)前均行活檢，診斷為陰道惡黑3例，外陰惡黑1例，子宮腺肉瘤1例。術(shù)后病理診斷為陰道惡黑4例，外陰惡黑1例。5例病人術(shù)后均行免疫組織化學(xué)染色，結(jié)果顯示抗黑色素瘤特異抗體（HMB45）陽(yáng)性5例，黑色素瘤抗體（Melan-A）陽(yáng)性4例，鈣結(jié)合蛋白（S-100）陽(yáng)性4例，波狀蛋白（Vi-mentin）陽(yáng)性2例，尤因肉瘤標(biāo)記物（CD99）陽(yáng)性2例，均以組織細(xì)胞呈棕黃色為陽(yáng)性表達(dá)。外陰惡黑病人基因突變檢測(cè)結(jié)果：C-KIT基因9、11、13、17、18號(hào)外顯子為野生型，PDGFRA基因12、14、18號(hào)外顯子為野生型，BRAF基因15號(hào)外顯子為野生型，NRAS基因均為野生型。

1.3 治療過(guò)程

本組5例病人均接受手術(shù)治療。2例行廣泛子宮切除+雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃+全陰道切除術(shù)。其中1例為陰道惡黑Ⅲ期病人，病灶位于陰道左、右側(cè)壁，多發(fā)、息肉樣，大者直徑約2 cm，術(shù)后病理證實(shí)左側(cè)閉孔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后拒絕進(jìn)一步治療，術(shù)后3月余死亡。另1例為Ⅱ期病人，病灶位于陰道左側(cè)穹窿至陰道上1/2處，大小約5 cm×5 cm×4 cm，菜花狀伴表面潰瘍，術(shù)后拒絕進(jìn)一步治療，術(shù)后3個(gè)月隨診常規(guī)CT檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)多發(fā)小結(jié)節(jié)，雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)。進(jìn)一步行PET-CT檢查示：①殘余陰道高代謝灶；盆腔多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，雙側(cè)髂血管旁多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；雙肺、肝、胰腺、骨多發(fā)轉(zhuǎn)移，腹膜后及雙側(cè)腹股溝區(qū)小淋巴結(jié)，伴輕度高代謝，不除外轉(zhuǎn)移；②膀胱左側(cè)壁增厚；③左側(cè)頸部低密度結(jié)節(jié)。遂行紫杉醇+卡鉑方案化療4個(gè)周期，術(shù)后7月余死亡。2例行陰道腫瘤局部擴(kuò)大切除術(shù)，其中1例病灶位于陰道左側(cè)壁下1/3，大小約4 cm×3 cm×3 cm，呈菜花樣，術(shù)后未追加其他治療，術(shù)后9月余死亡。另1例病灶位于陰道右側(cè)壁下1/3，大小約1.5 cm×1.0 cm×1.0 cm，呈結(jié)節(jié)樣，初次就診行陰道腫瘤局部擴(kuò)大切除術(shù)，1月后局部復(fù)發(fā)，遂行陰道復(fù)發(fā)病灶切除術(shù)，二次術(shù)后5個(gè)月復(fù)發(fā)，再行陰道復(fù)發(fā)病灶局部切除術(shù)，術(shù)后33月余死亡。第5例病灶位于陰蒂，直徑約1 cm，表面形成潰瘍，行外陰廣泛切除術(shù)，術(shù)后9月發(fā)現(xiàn)右側(cè)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后給予免疫治療：皮下注射干擾素-α 300萬(wàn)單位，隔日注射[2]，術(shù)后16個(gè)月再次發(fā)現(xiàn)外陰腫物，PET-CT示外陰右側(cè)軟組織密度包塊、結(jié)節(jié)，代謝異常增高，為腫瘤復(fù)發(fā)；雙肺、肝、右乳、胃網(wǎng)膜、腸系膜、髂關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等全身多處轉(zhuǎn)移，給予局部放療，術(shù)后18月余死亡。

1.4 隨訪及預(yù)后

本組5例病人術(shù)后均獲隨訪，隨訪方式包括門(mén)診、電話、寫(xiě)信。從病理確診到復(fù)發(fā)為累積無(wú)瘤生存時(shí)間（DFS），從病理確診到死于黑色素瘤或其并發(fā)癥為累積總體生存時(shí)間（OS）。5例病人平均生存期為438 d，中位生存期為283 d，5例病人均死于外陰、陰道惡黑及其并發(fā)癥。所有病人DFS為90～283 d，1年無(wú)瘤生存率為0；OS為111～1 008 d，1年總生存率為40%，2年總生存率20%。

2 討論

2.1 臨床特點(diǎn)

惡黑的共同特征是起源細(xì)胞均為黑色素細(xì)胞，而黑色素細(xì)胞是位于不同解剖部位的色素樣樹(shù)突細(xì)胞，這些部位包括表皮基底層、眼睛、鼻腔、口咽、肛門(mén)、陰道和尿道等，因此惡黑可以原發(fā)于上述各部位的組織中[3]。根據(jù)發(fā)病部位不同分為皮膚惡黑與黏膜惡黑兩大類(lèi)。相比皮膚惡黑來(lái)說(shuō)，黏膜惡黑的發(fā)病率非常低，其占所有惡黑的1.35%～2.00%[4-5]。陰道惡黑和外陰惡黑屬于黏膜型惡黑，外陰惡黑的年發(fā)病率為0.108/10萬(wàn)，而陰道惡黑的年發(fā)病率為0.046/10萬(wàn)～0.260/10萬(wàn)[5]，均明顯低于皮膚惡黑的發(fā)病率（17.16/10萬(wàn)）[6]。陰道惡黑較外陰惡黑少見(jiàn)，可發(fā)生于陰道的任何部位，多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤位于陰道的下1/3段，占58%～66%[7]。腫瘤多為單發(fā)病灶，直徑0.2～10.0 cm不等，形態(tài)多樣，可呈息肉狀、結(jié)節(jié)狀、乳頭狀、扁平黑斑、菜花狀或伴有表面潰瘍。陰道排液、陰道出血或陰道包塊是臨床最常見(jiàn)的癥狀，合并感染時(shí)可有惡臭的膿性分泌物排出，晚期可出現(xiàn)大小便困難、腹部下墜疼痛[8-9]。少數(shù)病人可無(wú)癥狀。惡性程度高，預(yù)后差。外陰惡黑可有外陰瘙癢，好發(fā)部位為陰蒂及小陰唇[10]。

2.2 免疫組化檢測(cè)與診斷

一般情況下惡黑起病具有隱匿性，因此一旦發(fā)現(xiàn)，需采取活組織病理檢查。以往觀念認(rèn)為，惡黑切忌活檢，以避免轉(zhuǎn)移。但目前相關(guān)研究表明，活檢、手術(shù)切除及鏡下活檢等不會(huì)對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移造成影響。較為理想的活檢標(biāo)本至少帶有1～2 mm的正常組織，并且要深達(dá)脂肪，以便準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤浸潤(rùn)范圍和深度[11]。

外陰與陰道惡黑病人的常見(jiàn)臨床病理類(lèi)型有結(jié)節(jié)型（60%～65%）、黏膜著色型（20%）、表面擴(kuò)散型（15%）以及無(wú)黑色素型（5%～10%）。其中無(wú)黑色素型鏡下鑒別存在一定難度[12-13]。免疫組化檢測(cè)有助于黑色素瘤的病理診斷。有研究顯示，在惡黑中，HMB45表達(dá)的特異度約為85%，但是在促結(jié)締組織增生性惡黑中不表達(dá)[14]，靈敏度較低。本研究顯示，HMB45陽(yáng)性率100%。Melan-A是一種相對(duì)分子質(zhì)量18 000的抗原，廣泛存在于黑色素細(xì)胞和其他來(lái)源的腫瘤細(xì)胞，對(duì)惡黑細(xì)胞的靈敏度較高[15]。本研究結(jié)果表明，5例病人中4例Melan-A陽(yáng)性，陽(yáng)性率80%。已有研究表明，惡黑中S-100陽(yáng)性率達(dá)96%～100%，被學(xué)術(shù)界認(rèn)為是最靈敏的標(biāo)志物，但是其染色范圍廣，特異度較差[16-17]。本研究結(jié)果顯示，5例病人中4例S-100陽(yáng)性，陽(yáng)性率80%。本文研究中，HMB45陽(yáng)性率最高（100%），Melanie-A及S-100陽(yáng)性率均為80%，與既往的研究結(jié)果相似，提示HMB45、Melan-A和S-100等對(duì)女性外陰及陰道惡黑可能有診斷價(jià)值。

2.3 治療方法

2.3.1 手術(shù)治療 目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，手術(shù)治療可以顯著提高病人的生存周期，是惡黑的首選治療方案[18]。廣泛手術(shù)切除方案在臨床應(yīng)用較廣，本組3例病人采取廣泛外陰或子宮加雙附件加陰道切除術(shù)，2例病人采用局部切除術(shù)。FRUMOVITZ等[19]研究認(rèn)為，廣泛切除手術(shù)并不能延長(zhǎng)病人的生存周期。對(duì)于手術(shù)切除的范圍學(xué)術(shù)界一直存在爭(zhēng)議，DE HULLU等[20]認(rèn)為，手術(shù)切除范圍應(yīng)當(dāng)根據(jù)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)深度和表面有無(wú)潰瘍而決定，早期外陰病變厚度<1.0 mm，切緣距離病灶2 cm，建議采用局部廣泛切除而不進(jìn)行淋巴結(jié)切除；若病變厚度1.0～4.0 mm，腹股溝淋巴結(jié)陽(yáng)性，建議采用根治性手術(shù)，清掃盆腔淋巴結(jié)；病變厚度>4.0 mm，輔助化療或免疫治療后再行淋巴結(jié)清掃；若是累及尿道、直腸，為改善預(yù)后可采取盆腔臟器切除術(shù)。

2.3.2 輔助放療與化療 放療、化療為不適合手術(shù)治療的惡黑病人的主要治療手段，但是惡黑對(duì)于單獨(dú)放療、化療不敏感[21]，惡黑甚至曾一度被認(rèn)為是“抗放療”腫瘤[22]。TCHEUNG等[23]研究顯示，女性生殖系統(tǒng)惡黑病人術(shù)后放療、化療并沒(méi)有延長(zhǎng)病人生存時(shí)間；但KARASAWA等[24]研究顯示新輔助放療-碳離子放療，可以減小腫瘤直徑，有效控制局部腫瘤。術(shù)前輔助或新輔助化療有助于縮小腫瘤體積，避免廣泛性切除手術(shù)[25]。輔助化療方案臨床常用的是達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺或者紫杉醇、伊馬替尼和長(zhǎng)春新堿等方案，但是化療效果多數(shù)并不顯著，僅為姑息治療緩解癥狀。本組例2病人術(shù)后復(fù)發(fā)后采用紫杉醇+卡鉑化療4個(gè)療程，于術(shù)后3月死亡，相比單獨(dú)手術(shù)治療病人并沒(méi)有顯著延長(zhǎng)生存周期；本文1例術(shù)后16個(gè)月后腫瘤復(fù)發(fā)，給予局部放療，整體生存周期超過(guò)18個(gè)月，生存周期長(zhǎng)于單獨(dú)手術(shù)治療病人。但僅為個(gè)案，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可言。

2.3.3 輔助免疫治療 免疫治療中高劑量干擾素α、β于1995年被FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤AJCC Ⅲ 期病人，隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)可以延長(zhǎng)皮膚轉(zhuǎn)移性黑色素瘤病人DFS和OS[26]。近幾年免疫靶向治療成為研究熱點(diǎn)，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）和細(xì)胞程序性死亡受體（PD-1）在惡黑的免疫治療中被多次提到[27-28]，有研究顯示，派姆單抗（PD-1抑制劑）對(duì)皮膚惡黑緩解率達(dá)24.1%，對(duì)黏膜惡黑緩解率達(dá)25.0%，皮膚惡黑1年生存率達(dá)82.7%，對(duì)黏膜惡黑1年生存率51.4%，提示派姆單抗對(duì)晚期惡黑治療有益[29]。CTLA-4被報(bào)道與gp100肽疫苗聯(lián)合治療惡黑可提高OS，5年復(fù)發(fā)率幾乎為0[30]。gp100肽疫苗可以識(shí)別和殺死黑色素瘤細(xì)胞，聯(lián)合白細(xì)胞介素-2治療可提高皮膚惡黑病人的DFS[29]。但是尚沒(méi)有免疫治療應(yīng)用于女性生殖系統(tǒng)惡黑效果的報(bào)道，其是否能改善女性生殖系統(tǒng)惡黑尚不確定?？傊?，免疫治療和靶向藥物治療為陰道及外陰惡黑的治療提供了新思路，帶來(lái)了新的希望。

綜上所述，陰道惡黑與外陰惡黑發(fā)病部位隱匿，早期診斷困難，復(fù)發(fā)率高，易出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移和全身轉(zhuǎn)移，治療難度大，預(yù)后極差。本研究由于樣本量過(guò)小，時(shí)間跨度大，研究局限性大，對(duì)外陰、陰道惡黑病人行之有效的診斷、治療方法仍需要大樣本、多中心的橫斷面研究來(lái)證實(shí)。

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