老年男性血尿酸與骨密度及FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性

[摘要] 目的 探討老年男性病人血尿酸水平與骨密度及骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（FRAX）計(jì)算的骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。方法 將納入的老年男性病人根據(jù)骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表中的臨床資料計(jì)算骨折風(fēng)險(xiǎn)（FRAX評(píng)分），并測(cè)定股骨頸、腰椎1～4（L1～4）和髖部骨密度及空腹血尿酸，分析血尿酸水平與骨密度及FRAX評(píng)分的關(guān)系。結(jié)果 老年男性病人的L1～4、股骨頸等的骨密度隨著血尿酸的升高，呈逐漸升高的趨勢(shì)（β=0.517～0.811，P<0.05），骨折風(fēng)險(xiǎn)隨著血尿酸的升高逐漸減低（β=-0.227、-0.188，P<0.05）。結(jié)論 老年男性病人血尿酸水平與骨密度呈正相關(guān)，與FRAX評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，低水平的血尿酸可能是FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞] 尿酸；老年人；男人；骨密度；骨質(zhì)疏松性骨折

[中圖分類號(hào)] R446.122；R336

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2018）03-0330-05

高尿酸血癥是代謝綜合征、腎臟疾病和心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一[1-4]。另一方面，尿酸作為人體內(nèi)重要的抗氧化劑[5-6]，可能參與了原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（OP）的發(fā)病過程[7-8]。骨折是OP最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可以引起較高的致殘率和致死率。骨密度（BMO）是診斷OP的金標(biāo)準(zhǔn)，但僅以BMD一項(xiàng)指標(biāo)尚不能很好地預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)。骨折風(fēng)險(xiǎn)簡(jiǎn)易評(píng)估工具（FRAX）可用來計(jì)算未來10年內(nèi)主要部位發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折概率（PMOF）及髖部骨折發(fā)生概率（PHF）[9]。目前，關(guān)于同時(shí)研究血尿酸和BMD及骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的研究較少。本文以青島地區(qū)老年男性為研究對(duì)象，探討本地區(qū)老年男性血尿酸與BMD及FRAX評(píng)分的相關(guān)性?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2015年7月—2016年9月，隨機(jī)選擇到青島大學(xué)附屬醫(yī)院就診、年齡為60～90歲的老年男性病人138例。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重心功能衰竭、肝腎疾病及骨代謝疾病者（庫(kù)欣綜合征、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等）、惡性腫瘤病史者、有痛風(fēng)和尿石癥病史者、曾接受過抗骨質(zhì)疏松藥物（雙膦酸鹽類、降鈣素等）治療者。

1.2 臨床問卷調(diào)查

病人按要求如實(shí)填寫調(diào)查問卷，內(nèi)容包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、父母髖部骨折史、脆性骨折史、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素史、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松病史、吸煙飲酒史及程度。

1.3 生化指標(biāo)檢測(cè)

病人在早晨采血標(biāo)本之前至少禁食10 h。使用全自動(dòng)生化分析儀（Modular 7600，Hiitachi，Tokyo，Japan）測(cè)量血清尿酸和肌酐。

1.4 BMD測(cè)量

應(yīng)用雙能X線骨密度儀（DXA，Lunar Expert-1313）測(cè)量所有病人腰椎1～4（L1～4）、股骨頸、Ward三角和大轉(zhuǎn)子的BMD，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其測(cè)量的T值或Z值是將受試者的BMD值與一個(gè)正常參考人群的平均峰值BMD和標(biāo)準(zhǔn)差比較。對(duì)于兒童、絕經(jīng)前婦女以及小于50歲的男性，其BMD水平用Z值表示；絕經(jīng)后女性和50歲以上男性則使用T值表示。骨質(zhì)疏松：T值≤-2.5SD；骨量減少：-2.5SD

1.5 FRAX計(jì)算

登陸http：//www.sheffield.ac.uk/FRAX/，在中國(guó)模式狀態(tài)下輸入研究對(duì)象性別、年齡、身高、體質(zhì)量、骨折危險(xiǎn)因子以及股骨頸BMD，自動(dòng)生成未來10年內(nèi)主要部位（脊柱、髖部、前臂、肱骨）骨質(zhì)疏松性骨折及髖部骨折發(fā)生概率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用[AKx-D]±s形式進(jìn)行描述。進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)時(shí)，單因素分析采用ANOVA；雙變量的相關(guān)性使用Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行描述。進(jìn)行多因素分析時(shí)，建立多元線性回歸方程模型。所有檢驗(yàn)水準(zhǔn)均為雙側(cè)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 各變量的單因素相關(guān)分析

本文病人血尿酸范圍為101～479 μmol/L，為了更好地理解本研究的臨床意義，根據(jù)血尿酸三分位將病人分為3組。T1組：血尿酸101.0～259.4 μmol/L；T2組：血尿酸259.5～342.7 μmol/L；T3組：血尿酸342.8～479.0 μmol/L。對(duì)各個(gè)變量進(jìn)行單因素分析，顯示體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和年齡與血尿酸無相關(guān)性，各部位（股骨頸、大轉(zhuǎn)子、Ward三角，L1～4）的BMD和T值均與血尿酸水平顯著相關(guān)，差異有顯著性（F=3.63～1 139.11，P均<0.05）。見表1。

2.2 各變量與年齡、BMI、估計(jì)的腎小球?yàn)V過率（eGFR）及肌酐之間的相關(guān)分析

各變量與年齡及BMI之間的Pearson相關(guān)分析顯示，年齡與大轉(zhuǎn)子BMD以及PMOF、PHF之間顯著相關(guān)（r=-0.167～0.192，P<0.05）；BMI與各變量間均無相關(guān)（P均>0.05）；除了與腰椎之外，eGFR分別與股骨頸、Ward三角、大轉(zhuǎn)子BMD以及T值呈負(fù)相關(guān)（r=-0.241～-0.185，P<0.05）；肌酐則與Ward三角、大轉(zhuǎn)子、L1～4的BMD及T值均呈正相關(guān)（r=0.175～0.211，P均<0.05），但肌酐與eGFR、PMOF以及PHF之間的相關(guān)則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.3 血尿酸水平與各變量的多因素分析

通過以上單因素分析的結(jié)果可以看出，研究對(duì)象的年齡和血尿酸均與BMD及FRAX評(píng)分之間存在關(guān)聯(lián)，為了排除混雜因素的干擾，須校正年齡、肌酐與eGFR等因素的影響。因此分別以研究對(duì)象各部位BMD水平、T值、PMOF以及PHF為因變量，以血尿酸水平為自變量，以研究對(duì)象年齡、肌酐與eGFR為協(xié)變量，建立多元線性回歸模型，探討血尿酸水平與BMD及FRAX之間的關(guān)聯(lián)性。各個(gè)回歸模型結(jié)果顯示，校正了混雜因素后，各部位BMD和股骨頸T值隨尿酸水平呈劑量依賴性增加，可以看出尿酸與股骨頸BMD、Ward三角BMD、大轉(zhuǎn)子BMD及股骨頸T值均呈正相關(guān)（β=0.517～0.811，P均<0.001）。對(duì)于PMOF以及PHF而言，在單因素方差分析中T2組均值較T1組和T3組降低，在回歸分析中，PMOF以及PHF隨著尿酸的升高而降低，存在弱的負(fù)相關(guān)性（β=-0.227、-0.188，P均<0.05）。見表3。

3 討論

隨著人民生活水平的不斷提高、生活方式的改變及人口老齡化的發(fā)展，高尿酸血癥的患病率越來越高，在沿海地區(qū)尤為突出。高尿酸血癥的危害已經(jīng)引起廣泛關(guān)注。因此，近年來尿酸與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系的研究越來越多。自從NABIPOUR等[11]首先報(bào)道了血尿酸水平和老年男性的骨骼健康之間的關(guān)系以來，已經(jīng)進(jìn)行了其他幾個(gè)相關(guān)的流行病學(xué)研究。這些研究表明，無論在年輕和中年男性還是在絕經(jīng)后的婦女、老年糖尿病人，血尿酸水平與BMD、骨轉(zhuǎn)換和椎骨骨折患病率均呈正相關(guān)[12-18]。此外，在中年體檢人群也存在類似發(fā)現(xiàn)[19]。但是ZHANG等[20]對(duì)美國(guó)人群的橫截面研究結(jié)果顯示，在調(diào)整潛在混雜因素（包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)、黑種族、乙醇消耗、eGFR、血清堿性磷酸酶和C-反應(yīng)蛋白（CRP））后，較高的血清尿酸水平與男性、絕經(jīng)前婦女和未用雌激素治療的絕經(jīng)后婦女的股骨頸、全髖和腰椎的骨礦物質(zhì)密度之間的關(guān)聯(lián)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與大部分文獻(xiàn)中的相關(guān)結(jié)論相矛盾。

本研究結(jié)果顯示，老年男性病人的血尿酸水平與各部位BMD均呈正相關(guān)。FUJITA等[21]最近的一項(xiàng)研究表明，除了氧化應(yīng)激，BMD可能還與腎功能相關(guān)。因此，為更好研究血尿酸與BMD及骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，我們將肌酐和eGFR納入研究，以尿酸水平分組的方差分析中，3組間的肌酐與eGFR均具有顯著的差異。在隨后的相關(guān)分析中也提示了肌酐以及eGFR均與BMD相關(guān)，然而，即使在調(diào)整年齡、肌酐和eGFR后，尿酸仍然和BMD之間存在顯著的正相關(guān)。這說明血尿酸對(duì)骨代謝的影響可能不受年齡、肌酐和eGFR的影響。

血清尿酸是體內(nèi)重要的抗氧化劑，氧化應(yīng)激導(dǎo)致破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性之間失衡[22]。已有研究結(jié)果表明，活性氧（ROS）通過調(diào)節(jié)氧化還原敏感的信號(hào)通路，從而在體外抑制成骨細(xì)胞的分化和增殖[23]。ROS可以通過直接刺激破骨細(xì)胞的分化或間接增加核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）、成骨細(xì)胞活化劑的配體的表達(dá)來改善骨吸收[24-25]。血尿酸可能通過其抗氧化作用參與OP的發(fā)病。尿酸的抗氧化作用可以幫助人體抵抗由氧化應(yīng)激引起的老化和細(xì)胞損傷，尤其是在心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中[26]。AHN等[15]通過流行病學(xué)調(diào)查表明，血尿酸可能通過其抗氧化機(jī)制對(duì)絕經(jīng)后婦女的骨代謝產(chǎn)生有益的影響。此外，他們的研究結(jié)果還表明，小鼠用尿酸治療能以劑量依賴的方式抑制破骨細(xì)胞生成，并且尿酸可以顯著降低破骨細(xì)胞前體的ROS含量[15]。許多臨床研究已經(jīng)證實(shí)，氧化應(yīng)激是骨代謝的有害因素，并且是骨丟失的主要原因。因此，尿酸可能通過其強(qiáng)抗氧化作用來改善BMD和減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

臨床上許多骨質(zhì)疏松癥病人癥狀表現(xiàn)很隱匿，常常在發(fā)生脆性骨折并引起嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)才引起病人注意，極易影響診斷和治療的時(shí)機(jī)。骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（FRAX）是一種應(yīng)用臨床危險(xiǎn)因素評(píng)估每一個(gè)體發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的工具[27-28]，在定義種族、年齡、性別以及其他7種風(fēng)險(xiǎn)因子作為可疑骨質(zhì)疏松病人的骨折風(fēng)險(xiǎn)因子之后，2008年世界衛(wèi)生組織再次推薦了骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具FRAX，其根據(jù)臨床易獲得的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，聯(lián)合或不聯(lián)合髖部BMD值，計(jì)算未來10年內(nèi)發(fā)生髖部骨折及全身骨質(zhì)疏松性骨折的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，利于OP骨折高危病人的早期發(fā)現(xiàn)及治療[28]。

本研究進(jìn)一步探討了血尿酸與FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。單因素方差分析結(jié)果顯示，T1組的PMOF、PHF顯著高于T2組和T3組，T2與T3組之間的差異不顯著，但在控制其他混雜因素的回歸分析中提示存在弱的負(fù)相關(guān)性，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示低水平的血尿酸可能是FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素，老年人中適當(dāng)高水平的血尿酸可能有助于降低髖部和全身骨折風(fēng)險(xiǎn)。故對(duì)于采用降尿酸治療的老年男性痛風(fēng)病人，需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)血尿酸水平，并將血尿酸控制在適當(dāng)范圍內(nèi)，可能有利于維持骨健康并降低未來發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，但血尿酸的理想數(shù)值尚有待于將來大樣本的臨床研究進(jìn)一步確定，同時(shí)全世界范圍內(nèi)關(guān)于FRAX評(píng)分的干預(yù)推薦值尚未統(tǒng)一，對(duì)于中國(guó)老年病人的骨折風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)值也需要更多的臨床研究進(jìn)一步確定。

[參考文獻(xiàn)]

[1]FEIG D I， KANG D H， JOHNSON R J. Uric acid and cardiovascular risk[J]. New England Journal of Medicine， 2008，359（17）：1811.

[2]JIN Ming， YANG Fan， YANG I， et al. Uric acid， hyperuricemia and vascular diseases[J]. Frontiers in Bioscience （Landmark Edition）， 2012，17（1）：656-669.

[3]HOLME I， AASTVEIT A H， HAMMAR N， et al. Haptoglobin and risk of myocardial infarction， stroke， and congestive heart failure in 342，125 men and women in the Apolipoprotein Mortality RISK Study （AMORIS）[J]. Annals of Medicine， 2009，41（7）：522-532.

[4]CHOI H K， FORD E S. Prevalence of the metabolic syndrome in individuals with hyperuricemia[J]. The American Journal of Medicine， 2007，120（5）：442-447.

[5]DUAN X， LING F. Is uric acid itself a player or a bystander in the pathophysiology of chronic heart failure？[J]. Medical Hypotheses， 2008，70（3）：578-581.

[6]SAUTIN Y Y， JOHNSON R J. Uric acid： the oxidant-antio-xidant paradox[J]. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids， 2008，27（6）：608-619.

[7]LEAN J M， DAVIES J T， FULLER K， et al. A crucial role for thiol antioxidants in estrogen-deficiency bone loss[J]. The Journal of Clinical Investigation， 2003，112（6）：915-923.

[8]CHEN L， PENG Y D， FANG F， et al. Correlation of serum uric acid with bone mineral density and fragility fracture in patients with primary osteoporosis： a single-center retrospective study of 253 cases[J]. International Journal of Clinical and Experimental Medicine， 2015，8（4）：6291-6294.

[9]KANIS J A， ODEN A， JOHNELL O， et al. The use of clinical risk factors enhances the performance of BMD in the prediction of hip and osteoporotic fractures in men and women[J]. Osteoporosis International， 2007，18（8）：1033-1046.

[10]張智海，劉忠厚，李娜，等. 中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)（第三稿·2014版）[J]. 中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志， 2014，20（9）：1007-1010.

[11]NABIPOUR I， SAMBROOK P N， BLYTH F M， et al. Se-rum uric acid is associated with bone health in older men： a cross-sectional population-based study[J]. Journal of Bone and Mineral Research， 2011，26（5）：955-964.

[12]SRITARA C， ONGPHIPHADHANAKUL B， CHAILURKIT L， et al. Serum uric acid levels in relation to bone-related phenotypes in men and women[J]. Journal of Clinical Densitometry， 2013，16（3）：336-340.

[13]MAKOVEY J， MACARA M， CHEN Jiansheng， et al. Serum uric acid plays a protective role for bone loss in peri-and post-

menopausal women： a longitudinal study[J]. Bone， 2013，52（1）：400-406.

[14]ISHII S， MIYAO M， MIZUNO Y， et al. Association between serum uric acid and lumbar spine bone mineral density in pe-

riand postmenopausal Japanese women[J]. Osteoporosis International， 2014，25（3）：1099-1105.

[15]AHN S H， LEE S H， KIM B J， et al. Higher serum uric acid is associated with higher bone mass， lower bone turnover， and lower prevalence of vertebral fracture in healthy postmeno-pausal women[J]. Osteoporosis International， 2013，24（12）：2961-2970.

[16]KIM B J， BAEK S， AHN S H， et al. Higher serum uric acid as a protective factor against incident osteoporotic fractures in Korean men： a longitudinal study using the National Claim Registry[J]. Osteoporosis International， 2014，25（7）：1837-1844.

[17]LANE N E， PARIMI NEETA， LUI L Y， et al. Association of serum uric acid and incident nonspine fractures in elderly men： the Osteoporotic Fractures in Men （MrOS） study[J]. Journal of Bone and Mineral Research， 2014，29（7）：1701-1707.

[18]阮園，吳天鳳，袁放，等. 老年2型糖尿病血尿酸水平與骨密度的相關(guān)性研究[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)， 2015，20（5）：567-570.

[19]陳偉軍，肖婧，鄒佳楠，等. 中年體檢人群血尿酸與骨密度及骨代謝標(biāo)記物的相關(guān)性[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 2015，36（10）：1056-1062.

[20]ZHANG D H， BOBULESCU I A， MAALOUF N M， et al. Relationship between serum uric Acid and bone mineral density in the general population and in rats with experimental hyperuricemia[J]. Journal of Bone and Mineral Research， 2015，30（6）：992-999.

[21]FUJITA Y， IKI M， TAMAKI J， et al. Renal function and bone mineral density in community-dwelling elderly Japanese men： the Fujiwara-kyo Osteoporosis Risk in Men （FORMEN） Study[J]. Bone， 2013，56（1）：61-66.

[22]DOMAZETOVIC V， MARCUCCI G， IANTOMASI T， et al. Oxidative stress in bone remodeling： role of antioxidants[J]. Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism， 2017，14（2）：209-216.

[23]WAUQUIER F， LEOTOING L， COXAM V， et al. Oxidative stress in bone remodelling and disease[J]. Trends in Molecular Medicine， 2009，15（10）：468-477.

[24]BAI X C， LU D， LIU A L， et al. Reactive Oxygen species stimulates receptor activator of NF-kappa B ligand expression in osteoblast[J]. The Journal of Biological Chemistry， 2005，280（17）：17497-17506.

[25]LEE N K， CHOI Y G， BAIK J Y， et al. A crucial role for reactive Oxygen species in RANKL-induced osteoclast differentiation[J]. Blood， 2005，106（3）：852-859.

[26]BOWMAN G L， SHANNON J， FREI B， et al. Uric acid as a CNS antioxidant[J]. Journal of Alzhei-mer’s Disease： JAD， 2010，19（4）：1331-1336.

[27]LESLIE W D， LIX L M， JOHANSSON H， et al. Independent clinical validation of a Canadian FRAX tool： fracture prediction and model calibration[J]. Journal of Bone and Mineral Research， 2010，25（11）：2350-2358.

[28]KANIS J A， MCCLOSKEY E V， JOHANSSON H， et al. Case finding for the management of osteoporosis with FRAX-assessment and intervention thresholds for the UK[J]. Osteoporosis International， 2008，19（10）：1395-1408.