男性2型糖尿病血尿酸與胰島素抵抗及肥胖的關系

[摘要] 目的 探討男性2型糖尿?。═2DM）病人血尿酸（SUA）水平與胰島素抵抗及肥胖的關系。方法 收集188例男性2型糖尿病住院病人，按SUA分為尿酸正常組（A組）及高尿酸血癥（HUA）組（B組），比較兩組相關臨床指標。結果 與尿酸正常組比較，HUA組體質量指數（BMI）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）等指標明顯升高，睪酮（T）明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（t=-2.29～4.97，P<0.05）。SUA與BMI、HOMA-IR等指標呈正相關（r=0.144～0.477，P<0.05），與T呈負相關（r=-0.215，P<0.05）。Logistic回歸分析顯示，BMI、HOMA-IR為男性2型糖尿病合并HUA的獨立危險因素。利用易侕統(tǒng)計軟件計算導致尿酸升高閾值，HOMA-IR每升高1單位尿酸升高8.2 μmol/L；BMI大于20.8 kg/m2時，BMI每增加1 kg/m2尿酸升高11.3 μmol/L。結論 男性T2DM病人HUA的發(fā)生可能與胰島素抵抗及肥胖相關。

[關鍵詞] 糖尿病，2型；男人；高尿酸血癥；胰島素抗藥性；肥胖癥

[中圖分類號] R587.1；R589.9

[文獻標志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2018）03-0287-04

近年來高尿酸血癥（HUA）的發(fā)生率正在逐年升高[1]，我國各地患病率已達到5.4%～29.2%[2]。有關研究顯示，2型糖尿病（T2DM）病人常合并有HUA[3-5]，且男性的發(fā)病率較高[6]。研究發(fā)現，尿酸水平與胰島素抵抗也有一定關系[7-9]。但對胰島素抵抗、肥胖是否為HUA的獨立危險因素研究較少。目前對絕經后女性尿酸水平與雌激素的研究較多，而男性睪酮下降是否會增加T2DM病人HUA發(fā)生的風險報道很少。本文通過對男性T2DM病人發(fā)生HUA的危險因素進行分析，探討了血尿酸水平與胰島素抵抗、肥胖的關系，為預防T2DM病人發(fā)生HUA提供臨床依據?，F將結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年1—12月在青島大學附屬醫(yī)院內分泌與代謝病科住院的男性T2DM病人共188例，年齡為18～85歲，平均年齡為（58±13）歲，病程為0.01～40.00年，平均病程（9.87±8.18）年。其診斷均符合1999年WHO糖尿病診斷標準；所有病人均采用口服降糖藥物治療。排除標準：嚴重心肺、肝腎功能不全病人；性腺疾病、近期酮癥、嚴重感染及惡性腫瘤相關性疾病病人；有糖皮質激素使用史及其他內分泌疾病（如甲狀腺功能亢進癥）的病人。所有病人近1個月內未使用利尿劑、別嘌呤醇及影響尿酸排泄的藥物。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準，所有病人均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 HUA的診斷標準為男性血清尿酸>420 μmoL/L，根據診斷標準將病人分為尿酸正常組（A組）151例及HUA組（B組）37例。

1.2.2 相關血生化指標的測定 病人在禁食8～10 h之后的早晨（上午6：00～7：00時）采集靜脈血進行相關血生化指標檢測。包括空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、轉氨酶（ALT、AST）、血尿酸（SUA）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、空腹C肽（C-P）、空腹胰島素（FINS）及睪酮（T）。測量身高（m）、體質量（kg）、腰圍（WC）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP），每項測量3次，取其平均值。計算體質量指數（BMI），BMI=體質量（kg）/[身高（m）]2。血生化指標均采用Sysmex chemix-180型全自動生化分析儀進行測定，FBG采用葡萄糖氧化酶法進行測定，T測定采用生化發(fā)光法。用穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數（HOMA-IR），即HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料采用[AKx-D]±s形式表示，組間比較采用t檢驗，由于HOMA-IR為非正態(tài)分布，實際分析時先將其對數轉化為正態(tài)分布后再進行分析。相關性分析采用Pearson分析，HUA發(fā)病的危險因素采用多因素二分類Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有顯著性。采用易侕統(tǒng)計軟件計算導致尿酸升高的閾值。

2 結果

2.1 兩組一般資料的相關指標比較

兩組年齡、病程、TC、HDL、LDL、FBG、ALT、AST、C-P、BUN比較，差異均無顯著性（P>0.05）。HUA組BMI、WC、SBP、DBP、HbA1c、TG、FINS、Scr、HOMA-IR均明顯高于尿酸正常組，T值明顯低于尿酸正常組，差異均有顯著意義（t=-2.29～4.97，P<0.05）。見表1。

2.2 尿酸水平與相關檢測指標的相關性分析

相關分析結果顯示，病人血尿酸水平與BMI、WC、SBP、DBP、FINS、Scr、BUN、C-P及HOMA-IR均呈正相關（r=0.144～0.477，P<0.05），與T值呈負相關（r=-0.215，P<0.05），而與年齡、病程、HbA1c、TG、TC、HDL、LDL、FBG、FBG、ALT、AST均無相關性。見表2。

2.3 HUA危險因素的Logistic回歸分析

以病人是否合并HUA為因變量，以年齡、病程、SBP、DBP、BMI、WC、HbA1c、TG、TC、HDL、LDL、FBG、ALT、AST、Scr、BUN、T、C-P、FINS、HOMA-IR為自變量，校正年齡、病程等因素的影響，行二分類Logistic回歸分析顯示，BMI、HOMA-IR為HUA發(fā)生的獨立危險因素。見表3。

2.4 BMI及HOMA-IR導致尿酸升高的閾值

利用易侕統(tǒng)計軟件，在控制年齡、病程等因素影響后，計算BMI及HOMA-IR導致尿酸升高的閾值。結果顯示，隨著BMI、HOMA-IR的增長尿酸呈上升趨勢，而HOMA-IR值每升高1單位時尿酸升高8.2 μmol/L。當BMI大于20.8 kg/m2時，每增加1 kg/m2尿酸升高11.3 μmol/L，而當BMI小于20.8 kg/m2時，BMI與SUA之間的關系無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

HUA為嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄障礙所引起的一類疾病，尿酸過量累積可導致一系列疾病[10-12]。HUA與高血壓、肥胖、脂代謝紊亂、胰島素抵抗有關[13-14]。大量研究表明，T2DM病人SUA水平明顯升高[15-16]，肥胖、胰島素抵抗是T2DM的危險因素，所以我們認為肥胖、胰島素抵抗有可能會導致HUA；而T2DM男性HUA的發(fā)生率更高，我們認為性激素變化可能與HUA有關。

有研究顯示，SUA水平與BMI呈正相關[17-18]。本研究中HUA組BMI、TG明顯高于尿酸正常組，這與朱敏等[19]的研究結果相一致。肥胖導致尿酸水平升高可能與脂代謝紊亂有關，肥胖病人多合并有高脂血癥，且以高TG血癥為主[20]。TG的降解產物血清游離脂肪酸可以通過NADP-NADPH途徑激活嘌呤的從頭合成[21]，從而使尿酸生成增加。研究也顯示，HUA可誘導細胞和線粒體中的氧化應激，導致脂肪合成增加[22-23]，進一步導致尿酸生成增加。肥胖病人常常存在胰島素抵抗，在胰島素抵抗狀態(tài)下，糖酵解的中間產物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉移，使SUA生成增多[24]，同時使3-磷酸甘油積聚，導致TG升高。與其他研究不同的是，本研究還顯示，導致尿酸升高的BMI存在閾值，即當BMI大于20.8 kg/m2時，BMI每增加1 kg/m2尿酸升高11.3 μmol/L，而當BMI小于20.8 kg/m2時，BMI與SUA之間的關系無統(tǒng)計學意義，這為臨床降低體質量治療HUA提供依據。

本文的研究結果還顯示，HUA病人FINS及HOMA-IR均明顯高于尿酸正常組，回歸分析提示HOMA-IR是發(fā)生HUA的獨立危險因素，提示胰島素抵抗（IR）可能引起HUA，這與王顏剛等[25]的結果相一致。IR與HUA呈正相關[26]。本研究中，HOMA-IR值每升高1單位尿酸升高8.2 μmol/L。其可能機制如下。①胰島素抵抗可以導致腎排尿酸的能力下降，因為高胰島素水平會刺激腎小管Na+-H+交換增加，使尿酸重吸收增加，從而導致SUA水平升高[27-28]。②T2DM病人常存在微血管病變，糖尿病腎病是糖尿病微血管病變之一，腎血管病變導致血流量下降從而導致尿酸排泄率降低[29]。

本研究中HUA組血清T明顯低于尿酸正常組，差異有統(tǒng)計學意義，但血清T不是HUA的獨立危險因素。低睪酮血癥導致SUA升高的機制可能與胰島素抵抗有關。低睪酮血癥可以導致兒茶酚胺誘導的脂解作用降低，從而使TG水平升高，而TG可以導致游離脂肪酸增加和胰島素清除減少，導致胰島素抵抗和高胰島素血癥[30]，進一步導致尿酸的生成增多及重吸收增加。但目前對于性激素與尿酸的研究報道較少，我們仍需要進一步研究低睪酮血癥是否會增加發(fā)生HUA的風險。

綜上所述，糖尿病病人的胰島素抵抗、肥胖可能會導致HUA。因此，在對T2DM合并HUA病人的治療中注意降低體質量及胰島素抵抗有利于降低HUA及痛風發(fā)生的風險。但本研究為橫斷面研究，有待于大樣本前瞻性研究進一步明確。

[參考文獻]

[1]CARNETHON M R， FORTMANN S P， PALANIAPPAN L， et al. Risk factors for progression to incident hyperinsulinemia： the Atherosclerosis Risk in Communities Study， 1987-1998[J]. American Journal of Epidemiology， 2003，158（11）：1058-1067.

[2]LIU B， WANG T， ZHAO H N， et al. The prevalence of hyperuricemia in China： a meta-analysis[J/OL]. BMC Public Health， 2011，11：832. https：//doi.org/10.1186/1471-2458-11-832.

[3]JIA Z T， ZHANG X Q， KANG S， et al. Serum uric acid le-vels and incidence of impaired fasting glucose and type 2 diabetes mellitus： a meta-analysis of cohort studies[J]. Diabetes Research and Clinical Practice， 2013，101（1）：88-96.

[4]KODAMA S， SAITO K， YACHI Y， et al. Association between serum uric acid and development of type 2 diabetes[J]. Diabetes Care， 2009，32（9）：1737-1742.

[5]LV Q， MENG X F， HE F F， et al. High serum uric acid and increased risk of type 2 diabetes： a systemic review and Meta-analysis of prospective cohort studies[J]. PLoS One， 2013，8（2）：e56864-e56870.

[6]VILLEGAS R， XIANG Y B， CAI Q Y， et al. Prevalence and determinants of hyperuricemia in middle-aged， urban Chinese men[J]. Metabolic Syndrome Related Disorders， 2010，8（3）：263-270.

[7]KRISHNAN E， PANDYA B J， CHUNG L， et al. Hyperuricemia in young adults and risk of insulin resistance， prediabetes， and diabetes： a 15-year follow-up study[J]. American Journal of Epidemiology， 2012，176（2）：108-116.

[8]RATHMANN W， FUNKHOUSER E， DYER A R， et al. Relations of hyperuricemia with the various components of the insulin resistance syndrome in young black and white adults： the CARDIA study. Coronary Artery Risk Development in Young Adults[J]. Annals of Epidemiology， 1998，8（4）：250-261.

[9]NEJATINAMINI S， ATAIE-JAFARI A， QORBANI M， et al. Association between serum uric acid level and metabolic syndrome components[J]. Journal of Diabetes and Metabolic Disorders， 2015，14（1）：1-7.

[10]KRISHNAN E， KWOH C K， SCHUMACHER H R， et al. Hyperuricemia and incidence of hypertension among men wi-thout metabolic syndrome[J]. Hypertension， 2007，49（2）：298-303.

[11]GRASSI D， FERRI L， DESIDERI G， et al. Chronic hyperuricemia， uric acid deposit and cardiovascular risk[J]. Current Pharmaceutical Design， 2013，19（13）：2432-2438.

[12]VALBUSA F， BERTOLINI L， BONAPACE S， et al. Relation of elevated serum uric acid levels to incidence of atrial fibrillation in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. The American Journal of Cardiology， 2013，112（4）：499-504.

[13]MA W F， CHEN J H， WANG W S， et al. Analysis of prevalence and risk factors of hyperuricemia in subjects undergoing routine physical examinations in Guangzhou[J]. Journal of Southern Medical University， 2012，32（12）：1812-1815.

[14]KIM E S， KWON H S， AHN C W， et al. Serum uric acid le-vel is associated with metabolic syndrome and microalbuminuria in Korean patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Journal of Diabetes Its Complications， 2011，25（5）：309-313.

[15]KATSIKI N， PAPANAS N， FONSECA V A， et al. Uric acid and diabetes： Is there a link[J]？ Current Pharmaceutical Design， 2013，19（27）：4930-4937.

[16]PERTICONE F， SCIACQUA A， PERTICONE M， et al. Se-rum uric acid and 1-h postload glucose in essential hypertension.[J]. Diabetes Care， 2012，35（1）：153-157.

[17]NAN H R， QIAO Q， DONG Y H， et al. The prevalence of hyperuricemia in a population of the coastal city of Qingdao， China[J]. The Journal of Rheumatology， 2006，33（7）：1346-1350.

[18]RODRIGUES S L， BALDO M P， CAPINGANA P， et al. Gender distribution of serum uric acid and cardiovascular risk factors： population based study[J]. Arquivos Brasileiros de Cardiologia， 2012，98（1）：13-21.

[19]朱敏，俞茂華，史虹莉，等. 2型糖尿病合并高尿酸血癥的相關因素分析[J]. 復旦學報（醫(yī)學版）， 2004，31（1）：71-73.

[20]CHOI Y J， SHIN H S， CHOI H S， et al. Uric acid induces fat accumulation via Generation of endoplasmic reticulum stress and SREBP-1c activation in hepatocytes[J]. Laboratory Investigation， 2014，94（10）：1114-1125.

[21]LEYVA F， WINGROVE C S， GODSLAND I F， et al. The glycolytic pathway to coronary heart disease： a hypothesis[J]. Metabolism-Clinical and Experimental， 1998，47（6）：657-662.

[22]SAUTIN Y Y， NAKAGAWA T， ZHARIKOV S， et al. Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes： NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress[J]. American Journal of Physiology-Cell Physiology， 2007，293（2）： C584-C596.

[23]LANASPA M A， CICERCHI C， GARCIA G， et al. Counte-racting roles of AMP deaminase and AMP kinase in the deve-lopment of fatty liver[J]. PLOS One， 2012，7（11）：e48801-e48813.

[24]TSUNODA S， KAMIDE K， MINAMI J， et al. Decreases in serum uric acid by amelioration of insulin resistance in overweight hypertensive patients：effect of a low-energy diet and an insulin-sensitizing agent[J]. American Journal of Hypertension， 2002，15（8）：697-701.

[25]王顏剛，苗志敏，閆勝利，等. 高尿酸血癥及痛風病人血尿酸與胰島素抵抗的關系[J]. 青島大學醫(yī)學院學報， 2004，40（3）：197-199.

[26]HAN T S， LI L， QU R G， et al. Temporal relationship between hyperuricemia and insulin resistance and its impact on future risk of hypertension[J]. Hypertension， 2017，70（4）：703-711.

[27]BONORA E， CAPALDO B， PERIN P C， et al. Hyperinsulinemia and insulin resistance are independently associated with plasma lipids， uric acid and blood pressure in non-diabetic subjects. The GISIR database[J]. Nutrition， Metabolism， and Cardiovascular Diseases： NMCD， 2008，18（9）：624-631.

[28]霍麗麗，紀立農. 血清尿酸水平與糖代謝狀況及肌酐清除率的關系[J]. 中國糖尿病雜志， 2008，16（12）：732-734.

[29]HOIEGGEN A， FOSSUM E， REIMS H， et al. Serum uric acid and hemorheology in borderline hypertensives and in subjects with established hypertension and left ventricular hypertrophy[J]. Blood Pressure， 2003，12（2）：104-110.

[30]XU X F， DE PERGOLA G， BJORNTORP P. Testosterone increases lipolysis and the number of beta-adrenoceptors in male rat adipocytes[J]. Endocrinology， 1991，128（1）：379-382.