多西環(huán)素治療早期梅毒效果的系統(tǒng)評價

丑麗新，茅旭，張瑩

（1.遼寧省基礎教育教研培訓中心，遼寧 沈陽 110034；2.沈陽醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院流行病學教研室）

CHOU Lixin1， MAO Xu2*， ZHANG Ying2*

（1.Liaoning Research and Training Center for Basic Education，Shenyang 110034，China；2.Department of Epidemiology，Shenyang Medical College）

梅毒（syphilis）是由梅毒螺旋體引起的系統(tǒng)性疾病。為指導治療及隨訪，將梅毒分成三期：一期梅毒（如感染部位潰瘍或硬下疳）、二期梅毒（包括但不僅限于皮疹、皮膚黏膜病變及淋巴結病變）和三期梅毒（如心臟病變或樹膠腫）［1］。缺乏臨床表現，僅血清學檢查陽性的梅毒螺旋體感染稱潛伏梅毒，感染期在1年內稱為早期潛伏梅毒，其余的稱為晚期潛伏梅毒或分期未明的潛伏梅毒［1］。神經梅毒可以出現在梅毒的各期。早期神經系統(tǒng)表現有顱神經功能障礙、腦膜炎、卒中、精神狀態(tài)的急性改變及聽力、視力異常；晚期神經系統(tǒng)表現（如三期梅毒）出現在感染后10～30年內［1］。因此，有效治療早期梅毒意義重大。

中國疾病預防控制中心（CDC）、美國CDC和世界衛(wèi)生組織WHO的推薦方案均為青霉素治療，劑量、療程取決于梅毒的分期和臨床表現，其他抗生素尚無確認的療效［2］。由于青霉素常見的過敏現象及其嚴重后果、非真正皮試過敏（如皮試液中的雜質、皮膚劃痕癥等）的混淆、脫敏療法在我國尚難應用等因素，使其用藥范圍受限；口服制劑因療效不穩(wěn)定不建議用于臨床；針劑給藥限制了其在無注射條件下的使用，使得青霉素治療早期梅毒難以被廣泛推廣，因此尋找療效和安全性相當的青霉素替代藥物［3］尤為迫切。

本研究針對四環(huán)素類的多西環(huán)素進行系統(tǒng)評價，為選擇替代藥物治療青霉素過敏的早期梅毒患者提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索2006年1月至2017年3月發(fā)表在PubMed、Cochrane Library、中國知網、維普科技期刊數據庫、萬方醫(yī)學網、中國生物醫(yī)學文獻數據庫里關于多西環(huán)素治療早期梅毒的相關文獻。中文檢索詞包括：早期梅毒、多西環(huán)素、芐星青霉素、臨床療效、安全性；英文檢索詞包括：early syphilis、doxycycline、efficacy、security、benzathine penicillin。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）文獻語言為中英文；（2）文獻發(fā)表時間：2006年1月至2017年3月；（3）隨機對照試驗，文獻中含有“隨機分組”的具體描述，且選擇的研究對象有明確的臨床診斷標準，組間均衡性較好；（4）根據診斷治療指南標準［1］確定的早期梅毒患者；（5）療程與臨床觀察時間≥1周；（6）報告了試驗組與對照組的例數，研究結局指標為：①治愈率（治療6～24個月后RPR轉陰）（RPR為快速血漿反應素試驗）；②有效率（治療6～24個月后RPR轉陰或滴度下降≥4倍視為有效，否則判定為無效）；③不良反應發(fā)生率。

排除標準：（1）文獻語言非中英文；（2）重復文獻；（3）單純描述性研究，綜述、系統(tǒng)評價，無相關研究數據或不能提取有效數據的文獻；（4）藥物應用于動物的相關實驗；（5）合并有其他疾病的研究；（6）患者為未確診的早期梅毒患者或其他時期的梅毒患者；（7）無明確療效判斷標準的文獻；（8）中醫(yī)或中西醫(yī)聯合治療早期梅毒方法不予考慮；（9）非芐星青霉素的其他青霉素類藥物。

1.3 文獻篩選與資料提取 在選擇的數據庫中按檢索策略檢索相關文獻，再根據文獻的納入與排除標準，將非隨機對照研究，非芐星青霉素為對照的研究，數據不全、重復文獻、療程小于1周和結局指標不符的文獻剔除。當排除意見不一致時，最終由通訊作者決定。提取的資料包括：作者、發(fā)表時間、治療與對照藥物、治療例數、RPR轉陰例數、有效例數、不良反應發(fā)生例數。

1.4 文獻質量評價 采用Jadad評估量表和Cochrane系統(tǒng)評價軟件RevMan 5.3中的偏倚風險評估圖對納入的隨機對照研究進行質量評價。從隨機分組方法，盲法的使用，失訪與退出的處理進行評價。評分在1～2分之間的研究，認為其研究質量偏低；評分在3～5分之間的研究，認為其研究質量較高。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學處理。因為提取的文獻數據分類屬于計數資料，所以選用計數資料的統(tǒng)計模型，分別計算各項評價指標的率差（RD）及95%可信區(qū)間（95%CI）；合并效應量的異質性檢驗采用卡方檢驗和I2進行評估。當P＞0.1，I2≤50%，采用固定效應模型進行合并分析；反之，則應用隨機效應模型進行合并分析。用漏斗圖評估發(fā)表偏倚并進行敏感性分析。

2 結果

2.1 納入研究的基本特征和質量評價 根據檢索策略共檢出相關文獻1 760篇，經文獻篩選和剔除后，共納入文獻6篇，其中英文1篇，中文5篇，共計1 447例成年早期梅毒患者，其中多西環(huán)素組439例，芐星青霉素組1 008例。各研究的基本特征及質量評價結果見表1。

2.2 納入研究的偏倚風險評估 納入研究的偏倚風險評估結果見圖1。其中，各種偏倚選項都處于低風險水平。

2.3 多西環(huán)素和芐星青霉素的療效評價 將目前治療早期梅毒的首選治療藥物芐星青霉素作為對照組（Control），多西環(huán)素作為試驗組（Experimental），用治愈率和有效率作為療效評價指標，通過Meta分析計算其合并RD值及其95%CI，并進行異質性檢驗和敏感性分析。

2.3.1 治愈率 對多西環(huán)素的治愈率進行Meta分析，異質性檢驗結果P=0.73，I2=0%，采用固定效應模型對RD值進行合并分析，合并RD=-0.01（95%CI：-0.06～0.03）（P=0.55），結果表明多西環(huán)素治療早期梅毒患者的治愈率與芐星青霉素無顯著差異，見圖2。通過RevMan軟件繪制的漏斗圖呈現對稱分布，偏倚小，不存在發(fā)表偏倚。經過逐一剔除每個研究，進行敏感性分析發(fā)現對其結果影響不大，表明治愈率Meta分析的結果穩(wěn)定。

表1 納入研究的基本特征和質量評分結果

圖1 納入研究的偏倚風險評估結果

圖2 多西環(huán)素與芐星青霉素治療早期梅毒的治愈率RD比較的森林圖

2.3.2 有效率 對多西環(huán)素的有效率進行Meta分析，異質性檢驗結果P=0.65，I2=0%，采用固定效應模型對RD值進行合并分析，合并RD=-0.00（95%CI：-0.04～0.03）（P=0.75），結果表明多西環(huán)素治療早期梅毒患者的有效率與芐星青霉素無顯著差異，見圖3。通過RevMan軟件繪制的漏斗圖呈現對稱分布，偏倚小，不存在發(fā)表偏倚。通過逐一剔除每個研究，進行敏感性分析發(fā)現對其結果影響不大，表明有效率Meta分析的結果穩(wěn)定。

圖3 多西環(huán)素與芐星青霉素治療早期梅毒的有效率RD比較的森林圖

2.4 多西環(huán)素和芐星青霉素的安全性評價 對多西環(huán)素的不良反應發(fā)生率進行Meta分析，由于Li等［4］的文獻中沒有觀察不良反應，所以采用其他5項研究中的不良反應觀察結果進行分析。異質性檢驗結果P=0.09，I2=50%，采用固定效應模型對RD值進行合并分析，合并RD=0.01（95%CI：-0.02～0.03）（P=0.53），結果表明多西環(huán)素治療早期梅毒患者的不良反應發(fā)生率與芐星青霉素無顯著差異，見圖4。通過RevMan軟件繪制的漏斗圖呈現對稱分布，偏倚小，不存在發(fā)表偏倚。通過逐一剔除每個研究，進行敏感性分析發(fā)現對其結果影響不大，表明不良反應發(fā)生率Meta分析的結果穩(wěn)定。

圖4 多西環(huán)素與芐星青霉素治療早期梅毒的不良反應發(fā)生率RD比較的森林圖

3 討論

多西環(huán)素屬四環(huán)素類藥物，迄今為止，尚未見到梅毒螺旋體對四環(huán)素類抗生素耐藥的報道。另外，多西環(huán)素治療合并HIV的神經梅毒也有較好的療效［10］，是治療梅毒比較理想的備選藥物。

本研究從眾多的相關研究中，篩選出臨床研究上公認的最佳試驗研究設計——隨機對照研究作為研究對象，納入的研究是2010至2016年國內外期刊公開發(fā)表的、低偏倚風險的、不存在發(fā)表偏倚的、Jadad評分在3～4分之間的較高質量的臨床研究，從治愈率、有效率和不良反應發(fā)生率入手，系統(tǒng)評價了多西環(huán)素在治療早期梅毒時與首選藥物芐星青霉素之間的各種差異。研究結果顯示：所有評價指標的率差均無統(tǒng)計學差異，其療效和安全性與芐星青霉素相當。本研究證據表明：多西環(huán)素可以作為青霉素過敏的早期梅毒患者的替代治療藥物，這為梅毒治療提供了近五年的循證依據。

本研究的不足之處：納入文獻的樣本量雖然達到近1 500例，但是多西環(huán)素使用者的樣本量小于500例，而芐星青霉素使用者的樣本量大于1 000例，如果在樣本量相同的情況下進行研究，其療效和安全性相當的結論是否會改變，這個假設值得進一步循證研究。另外，納入的文獻未明確提出采用合理的盲法，無法消除研究者的選擇性偏倚。因此，還需要繼續(xù)收集多西環(huán)素治療早期梅毒的高質量臨床研究，不斷地驗證本研究得出的證據結論。

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