血清脂蛋白（a）水平與顱內動脈瘤的關系研究

何建中 楊夢奇 江建軍 唐禮江 陳曉鋒

顱內動脈瘤的形成機制至今不明，除性別、年齡、高血壓、吸煙之外的其他危險因素和潛在的可能病理機制一直處于探討中[1]。脂蛋白（a）是由低密度脂蛋白樣微粒與載脂蛋白（a）通過二硫鍵結合形成的同源型纖溶酶原，血清脂蛋白（a）水平的升高與各種疾病狀態(tài)有關，包括動脈粥樣硬化、心血管疾病、腦血管疾病、腹主動脈瘤等。已有研究發(fā)現，絕大多數顱內動脈瘤患者瘤壁均伴有動脈粥樣硬化病變，而且顱內動脈瘤的大小與瘤壁動脈粥樣硬化損害的程度相關[2]。本研究旨在探討血清脂蛋白（a）水平與顱內動脈瘤發(fā)生之間的關聯(lián)程度。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年1至2016年12月溫州醫(yī)科大學附屬臺州醫(yī)院的顱內動脈瘤住院患者117例（觀察組），男 49例，女 68例，年齡 21～74（48.3±13.2）歲；其中吸煙18例。另選擇同時期溫州醫(yī)科大學附屬臺州醫(yī)院的健康體檢者117例（對照組），男49 例，女 68 例，年齡 24～73（49.1±12.4）歲；其中吸煙20例。觀察組納入標準：均經血管造影確診為顱內動脈瘤。兩組研究對象均排除腦卒中、高血壓、高脂血癥、糖尿病病史、顱內動脈瘤及蛛網膜下腔出血家族史、腫瘤、活動性肝炎、感染、風濕活動和創(chuàng)傷的患者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會的批準，所有研究對象知情同意。

1.2 方法 采集兩組研究對象的個人史（吸煙史、飲酒史等）、入院當天的生命體征（收縮壓、舒張壓、心率等）。所有研究對象均于第2天清晨空腹采集肘前靜脈血，進行生化分析。采用日本Olympus AU 2700臨床化學分析儀測量血清脂蛋白（a），采用免疫透射比濁法進行濁度測定法測量，試劑購自北京利德曼集團。TC、HDL-C、LDL-C、TG、空腹血糖、纖維蛋白原、肌酐、尿酸、全血細胞計數等指標測定采用標準方法?；灲M內和組間的變異系數分別少于5%和7%。比較兩組研究對象的臨床和實驗室數據特征。將觀察組、對照組依照性別進一步分為觀察組男性亞組、觀察組女性亞組、對照組男性亞組、對照組女性亞組，比較4亞組的脂蛋白（a）水平。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件，計數資料以頻數和百分率表示，比較采用χ2檢驗。正態(tài)分布的計量資料以表示，比較采用成組雙側t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數和范圍表示，比較采用Mann-Whitney U檢驗。相關分析采用Spearman相關分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的臨床和實驗室數據特征 見表1。

由表1可見，兩組心率、吸煙史、TC、LDL-C、HDL-C、TG和肌酐比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），觀察組收縮壓、舒張壓、空腹血糖、纖維蛋白原、血清脂蛋白（a）水平均高于對照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。此外，血清脂蛋白（a）水平在吸煙者和不吸煙者之間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 不同性別研究對象脂蛋白（a）水平比較 見表2。

表2 不同性別研究對象脂蛋白（a）水平比較（mg/L）

由表2可見，觀察組男性亞組和對照組男性亞組脂蛋白（a）水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），觀察組女性亞組的血清脂蛋白（a）水平高于對照組女性亞組，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。進一步分析發(fā)現，＜50歲觀察組女性亞組的脂蛋白（a）水平（中位數 165mg/L，范圍 36～437mg/L）明顯高于＜50歲對照組女性的脂蛋白（a）水平（中位數91mg/L，范圍29～204 mg/L），兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（U=6.357，P＜0.05）。

2.3 觀察組女性亞組血清脂蛋白（a）水平與纖維蛋白原水平的相關性分析 見圖1。

由圖1可見，觀察組女性的纖維蛋白原水平和脂蛋白（a）水平呈正相關（r=0.463，P＜0.05）。

3 討論

血清脂蛋白（a）水平主要受載脂蛋白（a）基因位點的等位基因影響，且主要取決于生成水平而非代謝水平，因此幾乎不受物理因素、日常飲食、年齡、體重、LDL-C、HDL-C等諸因素影響，是一種相對獨立的脂蛋白[3]。在本研究對象中，觀察組的脂蛋白（a）水平明顯高于對照組。脂蛋白（a）水平與顱內動脈瘤的發(fā)生可能存在一定關系。脂蛋白（a）和血管疾病的關聯(lián)性可以用多個可能的機制來解釋：脂蛋白（a）可經類似于LDL-C滲入血管內皮的過程，形成脂質的成分；脂蛋白（a）趨化富集巨噬細胞和平滑肌細胞一方面形成泡沫細胞，另一方面參與局部慢性低水平的炎癥反應，并釋放炎性因子；脂蛋白（a）經氧化磷酸化修飾后對血管內皮細胞損傷作用更強；脂蛋白（a）的結構與纖溶酶原相似，競爭性結合纖溶酶原激活物，發(fā)揮抗纖溶系統(tǒng)作用[4]。另外，炎性反應和管壁重塑是顱內動脈瘤形成和破裂的關鍵環(huán)節(jié)，而氧化應激是炎性反應的重要組成部分[5-6]。機體可能在某些因素下介導多種炎癥因子、炎癥細胞等誘發(fā)局部血管壁慢性炎癥瀑布反應導致動脈瘤瘤壁病理基礎改變，促進動脈瘤的發(fā)生、發(fā)展和破裂。而進入血管內皮的脂蛋白（a）能趨化富集巨噬細胞和平滑肌細胞參與局部慢性低水平的炎癥反應，并釋放炎性因子。還有研究表明，顱內動脈瘤壁細胞的缺失及瘤壁進展與血管內皮功能受損和高氧化應激相關，其中部分由腔內血栓形成引起[7]。而脂蛋白（a）能競爭性結合纖溶酶原激活物，發(fā)揮抗纖溶系統(tǒng)作用，促進血栓形成。

本研究發(fā)現觀察組男性與對照組男性之間的脂蛋白（a）水平差異無統(tǒng)計學意義，然而只考慮女性研究對象時，觀察組女性的脂蛋白（a）水平明顯高于對照組女性。另外，50歲以內的觀察組女性與對照組女性的脂蛋白（a）水平差異更顯著。眾所周知，女性顱內動脈瘤發(fā)病率更高[8]。Tamura等[9]發(fā)現，雌激素缺乏可導致動脈瘤中NADPH氧化酶的表達，增加氧自由基，促進氧化應激介導的顱內動脈瘤發(fā)展，這可能是女性動脈瘤發(fā)病率較高的原因。這提示患者的脂蛋白（a）水平可能受女性激素水平差異的影響。但本研究不能排除這個結果的性別差異有其他潛在的機制。

圖1 觀察組女性患者血清脂蛋白（a）水平與纖維蛋白原水平的相關性分析

本研究還發(fā)現，觀察組女性的脂蛋白（a）水平與纖維蛋白原水平之間有一定的關聯(lián)性。載脂蛋白（a）與纖溶酶原的同源性表明脂蛋白（a）可能影響纖溶酶原激活纖溶酶，造成血液內凝血與抗凝機制失平衡，形成的纖維蛋白原不能及時降解[10]。纖維蛋白原與脂蛋白（a）相互作用參與到動脈粥樣硬化血栓形成的機制中。

另外，雖然普遍認為血清脂蛋白（a）水平主要是基因調控的，但是脂蛋白（a）可能扮演了急性相反應物的角色。脂蛋白（a）水平在大手術治療或者急性心肌梗死時升高，1個月后恢復到起始水平。纖維蛋白原也是一種急性期蛋白。在顱內動脈瘤患者中，脂蛋白（a）和纖維蛋白原水平升高及兩者的正相關可能是對急性發(fā)生的內腔動脈瘤和隨后的蛛網膜下出血的反映[11]。這樣的急性期事件可能與動脈瘤的增長、破裂、血栓形成和動脈管壁硬化有關系。然而，考慮到不同性別的顱內動脈瘤患者的脂蛋白（a）水平有差異，很難解釋脂蛋白（a）在顱內動脈瘤急性發(fā)病期扮演重要角色。

本研究顯示，女性顱內動脈瘤患者的脂蛋白（a）水平明顯升高，且和纖維蛋白原濃度呈正相關，而男性患者中這一關系不明顯。這一結果具有一定的臨床意義，若顱內動脈瘤高危女性人群的脂蛋白（a）水平和纖維蛋白原水平同步明顯升高，提示其患顱內動脈瘤的危險性高，可建議行影像學篩查顱內動脈瘤，為二級預防提供依據。但升高的脂蛋白（a）水平在顱內動脈瘤的形成過程中發(fā)揮重要作用，或者僅僅在顱內動脈瘤急性發(fā)病期起到作用，均需要進一步的探索。此外，顱內動脈瘤中脂蛋白（a）和纖維蛋白原的自然過程也值得研究。

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