多發(fā)性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的鑒別診斷：1例報(bào)告及專家解讀

吳宜凡 ，吳恒趨 ，李建萍 ，陳增愛(ài) ，管陽(yáng)太

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院影像科，上海 200127

1 病例報(bào)告

1.1 主訴

患者，男性，59歲。因“發(fā)作性口角向左側(cè)歪斜伴抽動(dòng)2 d”入院?；颊呷朐呵? d無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)頭部及口角向左側(cè)歪斜數(shù)次，伴雙眼向左凝視、言語(yǔ)含糊。2016年4月10日至上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診。

1.2 既往史

家屬代訴，患者于本次發(fā)病1個(gè)月前出現(xiàn)1次短暫性記憶力模糊，表現(xiàn)為記不清自己是誰(shuí)。

1.3 神經(jīng)系統(tǒng)查體

左眼下視受限。其余神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查未見(jiàn)明顯異常。

1.4 腰椎穿刺腦脊液檢查

白細(xì)胞計(jì)數(shù)為0×106/L，蛋白質(zhì)含量為282.0 mg/L，免疫球蛋白正常。腦脊液涂片見(jiàn)個(gè)別淋巴細(xì)胞，未見(jiàn)惡性證據(jù)。腫瘤免疫標(biāo)志物未見(jiàn)陽(yáng)性表達(dá)。

1.5 影像學(xué)檢查

入院時(shí)（2016年4月10日），頭顱計(jì)算機(jī)斷層成像（computed tomography，CT）平掃顯示右側(cè)額葉及左側(cè)頂枕葉稍高密度灶（圖1）；頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）顯示右側(cè)額葉及左側(cè)頂枕葉近皮層T1加權(quán)成像低信號(hào)影，T2加權(quán)成像及液體衰減反轉(zhuǎn) 恢 復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列為高信號(hào)影；磁共振彌散加權(quán)成像diffusion weighted imaging，DWI）序列呈高信號(hào)影，病灶周圍水腫不明顯，病灶呈斑片狀強(qiáng)化，提示血管性病變可能（圖2）。對(duì)左頂枕葉病灶進(jìn)行磁共振波譜分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS），結(jié)果提示腫瘤性病變可能（圖3）。

圖1 1例59歲多發(fā)性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤男性患者的頭顱計(jì)算機(jī)斷層成像（computed tomography，CT）平掃圖像（2016年4月10日）：左側(cè)頂枕葉結(jié)節(jié)狀稍高密度影（A），右側(cè)額葉斑片狀稍高密度影，邊界欠清（B）

約3個(gè)月后（2016年7月7日）復(fù)查MRI，發(fā)現(xiàn)右額葉及左頂枕葉病灶較前（圖2）明顯增大且強(qiáng)化明顯，左側(cè)頂枕葉病灶伴局部壞死及出血，周圍輕度水腫改變，診斷傾向于腫瘤性病變（圖4）。

圖2 1例59歲多發(fā)性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤男性患者的頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRl）平掃圖像（2016年4月10日）：右額葉及左枕葉斑片狀異常信號(hào)影，T1加權(quán)成像呈低信號(hào)影（A、D），T2加權(quán)成像呈高信號(hào)影（B、E），液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAlR）序列呈高信號(hào)影（C、F），磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWl）序列彌散受限（G、H），注入造影劑后病灶中央呈斑片狀強(qiáng)化，其中右額葉病灶在動(dòng)脈期強(qiáng)化明顯（l）

圖3 1例59歲多發(fā)性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤男性患者的頭顱磁共振波譜分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）（2016年4月10日）結(jié)果：左枕葉病灶ROl30 MRS可見(jiàn)N-乙酰天門冬氨酸、肌酸、膽堿峰，N-乙酰天門冬氨酸峰下降，膽堿峰升高。膽堿/肌酸比值為1.3，膽堿/N-乙酰天門冬氨酸比值為3.46，可見(jiàn)乳酸峰（B）

圖4 1例59歲多發(fā)性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤男性患者的頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRl）平掃及增強(qiáng)掃描圖像（2016年7月7日）：右額葉及左頂枕葉灰白質(zhì)交界處斑片狀異常信號(hào)影，T1加權(quán)成像呈低信號(hào)影，局部可見(jiàn)斑片狀高或低信號(hào)影（A），T2加權(quán)成像呈稍高信號(hào)影，局部可見(jiàn)斑片狀更高信號(hào)影（B），液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAlR）序列呈高信號(hào)影，周圍輕度水腫（C），磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWl）序列彌散受限（D），注入造影劑后病灶呈不均勻顯著強(qiáng)化（E）

1.6 診斷和治療

本病例以癲癇樣發(fā)作起病，神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查提示左眼下視受限，結(jié)合患者曾有記憶模糊病史，病灶定位為高級(jí)皮層。根據(jù)CT及MRI檢查結(jié)果，病灶位于雙側(cè)大腦半球，且伴有強(qiáng)化，MRS提示病灶內(nèi)異常代謝，腦脊液檢查提示惡性腫瘤診斷依據(jù)不足，因此首先考慮血管性病變，但腫瘤不能排除。給予丙戊酸鈉控制癲癇發(fā)作，輔以改善循環(huán)等治療，并建議患者進(jìn)一步接受腦部病灶活檢以明確診斷?；颊哂?個(gè)月后在外院接受手術(shù)切除治療，術(shù)后病理為多發(fā)性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）[世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分級(jí)為Ⅳ級(jí)]；術(shù)后接受放療和化療。手術(shù)、放療和化療的具體信息不詳。

2 專家解讀

2.1 臨床討論（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，管陽(yáng)太 教授）

GBM是最常見(jiàn)，同時(shí)也是惡性程度最高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤之一。根據(jù)美國(guó)腦腫瘤注冊(cè)中心（Central Brain Tumor Registry of the United States，CBTRUS）統(tǒng)計(jì)，GBM占原發(fā)腦腫瘤的14.9%及原發(fā)性惡性腦腫瘤的47.1%，發(fā)病率為3.19/10萬(wàn)。同時(shí)，GBM發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而升高，75～84歲為其最高發(fā)年齡段，且男性較女性多發(fā)[1]。

GBM起病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型，常見(jiàn)表現(xiàn)有頭痛（57.3%）、記憶力減退（39.2%）、認(rèn)知功能障礙（38.8%）、運(yùn)動(dòng)障礙（33.0%）、語(yǔ)言障礙（32.4%）、癲癇（31.9%）、人格改變（23.1%）、視力障礙（21.6%）、感覺(jué)障礙（12.6%）等[2]，其他較少見(jiàn)的癥狀包括暈厥發(fā)作、眩暈、周圍神經(jīng)病變等[3]。這些非特異性臨床表現(xiàn)為GBM的診斷帶來(lái)很大的挑戰(zhàn)。因此，影像學(xué)檢查是膠質(zhì)瘤診斷及術(shù)后評(píng)估的重要手段。GBM在CT圖像上多表現(xiàn)為顱內(nèi)密度不均的占位性病灶，且邊界不清，多見(jiàn)強(qiáng)化。同時(shí)，病灶中心常見(jiàn)壞死，以及強(qiáng)化外可見(jiàn)腦水腫，亦是惡性膠質(zhì)瘤的常見(jiàn)影像學(xué)表現(xiàn)[4]，通過(guò)頭顱CT可初步發(fā)現(xiàn)可疑患者。

GBM預(yù)后極差，其中位生存期為4～10個(gè)月，且多發(fā)性GBM的預(yù)后較單發(fā)性GBM差[5]，因此在臨床上應(yīng)盡早診斷、盡早治療。GBM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍為病理學(xué)檢查。通常根據(jù)臨床表現(xiàn)，結(jié)合影像學(xué)典型特征，可做出初步診斷，也可通過(guò)腦脊液脫落細(xì)胞檢查以進(jìn)一步診斷。然而，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中，腦脊液脫落細(xì)胞陽(yáng)性率僅為10%[6]。因此，腦脊液檢查對(duì)腦腫瘤的診斷敏感度不高。近年來(lái)，在腦脊液中尋找其他生物學(xué)標(biāo)志物已成為研究熱點(diǎn)。目前已有研究表明，腦脊液微小RNA在非腫瘤性疾病、良性腫瘤和惡性腫瘤中的差異表達(dá)，可能有助于臨床診斷[7]。

本病例以癲癇樣發(fā)作起病，MRI提示顱內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)影，且伴有斑片狀強(qiáng)化，性質(zhì)難定。此后，復(fù)查MRI發(fā)現(xiàn)病灶擴(kuò)大，強(qiáng)化明顯，傾向于腫瘤性病變。外院術(shù)后病理診斷為成膠質(zhì)細(xì)胞瘤[未分型（not otherwise specified，NOS）]。

從內(nèi)科治療角度分析，癲癇是腦膠質(zhì)瘤患者較為常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，30%～60%的膠質(zhì)瘤患者在病程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作。目前仍然認(rèn)為，應(yīng)對(duì)這些患者進(jìn)行積極的抗癲癇治療。SIZOO等[8]發(fā)現(xiàn)35%的患者在停用抗癲癇藥物后出現(xiàn)癲癇再次發(fā)作。有研究發(fā)現(xiàn)，相較于卡馬西平和苯妥英鈉，膠質(zhì)瘤患者對(duì)左乙拉西坦的耐受性較好；丙戊酸鈉不僅對(duì)控制癲癇癥狀有效，同時(shí)能起到抗腫瘤的作用[9-10]。

2.2 影像學(xué)討論（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院影像科，陳增愛(ài) 教授）

10%～20%的GBM在影像學(xué)上表現(xiàn)為多灶性占位。GBM多見(jiàn)于大腦白質(zhì)，伴周圍皮質(zhì)浸潤(rùn)，CT表現(xiàn)為低密度或等密度病灶，多數(shù)可見(jiàn)強(qiáng)化。頭顱MRI的T1加權(quán)成像多呈等信號(hào)或低信號(hào)影，T2加權(quán)成像多呈等信號(hào)或高信號(hào)影，多數(shù)可見(jiàn)強(qiáng)化，若腫瘤中心出現(xiàn)壞死，則可表現(xiàn)為環(huán)狀強(qiáng)化。由于細(xì)胞密度增加，病灶在DWI序列圖像上可表現(xiàn)為彌散受限[4,11-12]。

本病例的影像學(xué)特點(diǎn)為病灶多發(fā)且不對(duì)稱，分布于2個(gè)大腦半球。第1次CT檢查發(fā)現(xiàn)高密度灶，可能與細(xì)胞密集以及腫瘤尚未發(fā)生壞死有關(guān)。3個(gè)月后MRI檢查發(fā)現(xiàn)病灶明顯增大，表明病變生長(zhǎng)迅速、進(jìn)展較快，符合GBM的特點(diǎn)；并且，左側(cè)枕頂葉病灶出現(xiàn)出血壞死，發(fā)生異質(zhì)性改變，反映了病灶進(jìn)展程度、分化程度的不同。DWI呈高信號(hào)影，在一定程度上反映了病灶的惡性程度，與腫瘤細(xì)胞增殖旺盛及細(xì)胞密集有關(guān)。本病例最終的病理診斷為GBM，證實(shí)了之前的推測(cè)。多發(fā)性GBM可分為多中心性（multicentric）和多灶性（multifocal）2種。多中心性GBM是腦內(nèi)多個(gè)中心發(fā)生的腫瘤，可發(fā)生于雙側(cè)半球或不同的腦葉，肉眼或顯微鏡下可見(jiàn)各腫瘤病灶之間互不相連；多灶性GBM的腫瘤起源于一處，之后彌散或轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)其他部位[13]。從MRI影像學(xué)特征來(lái)看，此病例為多中心性GBM。

顱內(nèi)腦實(shí)質(zhì)的多發(fā)性病灶應(yīng)與血管性疾病、轉(zhuǎn)移瘤、淋巴瘤等進(jìn)行鑒別。值得注意的是，一些腦血管疾病，如顱內(nèi)深靜脈竇血栓、動(dòng)脈炎或急性期腦梗死，在MRI圖像上亦可表現(xiàn)為T2加權(quán)成像、FLAIR及DWI序列高信號(hào)，亞急性期梗死也可出現(xiàn)病灶強(qiáng)化[11]，血管炎時(shí)可見(jiàn)信號(hào)不均而提示中心出血，這些表現(xiàn)均與腫瘤類似。本病例于2016年4月接受MRI檢查發(fā)現(xiàn)病灶的T1加權(quán)成像呈低信號(hào)影，T2加權(quán)成像和FLAIR序列呈高信號(hào)影，DWI序列呈彌散受限改變，因此需要與血管性病變進(jìn)行鑒別。頭顱MRS有助于對(duì)此進(jìn)行鑒別。顱內(nèi)腫瘤的MRS表現(xiàn)大多為N-乙酰天門冬氨酸（N-acetyl-aspartate，NAA）峰降低、膽堿（choline,Cho）峰升高，可見(jiàn)乳酸（lactic acid,Lac）峰及脂質(zhì)（lipid）峰[14]。此外，腦梗死急性期也可有NAA峰降低，Lac峰出現(xiàn)[15]，但Cho峰通常不升高；炎性病變時(shí)，也可見(jiàn)Cho峰升高，有些類型的血管炎亦可表現(xiàn)為Cho/NAA比值升高，同時(shí)NAA峰也可升高[16-17]。HORSKá等[14]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病變部位Cho/非病變部位Cho比值＞1.3且Cho/NAA比值＞1時(shí)，可考慮病灶為腫瘤可能。一項(xiàng)研究對(duì)84例顱內(nèi)實(shí)性病灶進(jìn)行分析，結(jié)果顯示Cho/NAA比值＞1.9時(shí)提示腫瘤可能性較大[18]。本病例MRS結(jié)果顯示Cho/NAA比值為3.46，提示腫瘤可能性。此外，血管性病變的診斷還可借助于磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）、磁共振靜脈造影（magnetic resonance venography，MRV）和數(shù)字減影血管造影（digital substraction angiography，DSA）等影像學(xué)檢查手段。

轉(zhuǎn)移瘤是顱內(nèi)多發(fā)病灶的常見(jiàn)原因之一。轉(zhuǎn)移瘤的MRI表現(xiàn)為T2加權(quán)成像為高信號(hào)影，DWI序列顯示彌散受限；MRS可見(jiàn)Cho峰升高、NAA峰降低，也可見(jiàn)Lac峰和脂質(zhì)峰[11,14]，這些表現(xiàn)均與GBM類似。轉(zhuǎn)移瘤多見(jiàn)于大腦皮質(zhì)或白質(zhì)與灰質(zhì)交界處，也可見(jiàn)于幕下，病灶邊界多清晰，周圍水腫明顯；而GBM多見(jiàn)于幕上，多累及皮質(zhì)，邊界不清，周圍水腫不明顯[19]。LAW等[20]的研究表明，GBM病灶的Cho/肌酸（creatine,Cr）比值較轉(zhuǎn)移瘤升高（3.92±3.31vs1.84±1.22，P＜0.05），病灶周圍處Cho/Cr比值亦明顯升高（2.28±1.24vs0.76±0.23，P＜ 0.001）， 而NAA/Cho比值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，病灶周圍組織的代謝分析結(jié)果可以作為鑒別診斷的要點(diǎn)。本病例的病灶位于雙側(cè)大腦半球，邊界不清，周圍水腫不明顯，且既往無(wú)腫瘤病史，因此轉(zhuǎn)移瘤可能性較小。此外，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（positron emission tomography，PET）也有助于鑒別腫瘤與非腫瘤性病灶，以及尋找其他部位的原發(fā)腫瘤。

近年來(lái)，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的發(fā)病率呈增加趨勢(shì)。20%～40%的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤為多發(fā)性。本病例的頭顱CT顯示病灶呈高密度影，DWI序列表現(xiàn)為彌散受限，因此需與淋巴瘤進(jìn)行鑒別。淋巴瘤的好發(fā)部位為腦室周圍白質(zhì)、胼胝體、皮質(zhì)和基底節(jié)，較少累及皮髓質(zhì)交界區(qū)和小腦，且有明顯的向腦室周圍擴(kuò)展的傾向，且各病灶的增強(qiáng)程度大多一致[21]，可資鑒別。

此外，MRS還可用于區(qū)分膠質(zhì)瘤類型。目前認(rèn)為，病灶中2-羥戊二酸水平升高與異環(huán)氧合酶脫氫酶（isoepoxydon dehydrogenase，IDH）基因突變相關(guān)，因此MRS顯示2-羥戊二酸代謝增加可提示腫瘤為IDH突變型膠質(zhì)瘤。MRI圖像上非強(qiáng)化區(qū)域的比例、較大的病灶范圍以及囊樣病灶或衛(wèi)星灶均可提示IDH突變型腫瘤的可能[22]。IDH突變型膠質(zhì)瘤大多為低級(jí)別膠質(zhì)瘤，在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中的發(fā)生率大多＞50%，而在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中發(fā)生率為5%～10%。即使是在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中，IDH突變型膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后也遠(yuǎn)好于IDH野生型膠質(zhì)瘤患者[23-24]。一項(xiàng)對(duì)326例GBM患者進(jìn)行的回顧性研究結(jié)果顯示，在生存期＞36個(gè)月的患者中，IDH突變檢出率為34%，而生存期不足36個(gè)月的患者的IDH突變檢出率僅為4%[25]。

3 要點(diǎn)小結(jié)

GBM是一種發(fā)病率較低的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，惡性程度高、預(yù)后差，因此應(yīng)及早診斷、及早治療。然而，GBM的臨床表現(xiàn)多樣且不典型，疾病早期的CT及增強(qiáng)MRI表現(xiàn)亦不典型。對(duì)病灶進(jìn)行代謝分析（如MRS等）有助于進(jìn)一步鑒別腫瘤與非腫瘤性病灶，并可明確腫瘤的性質(zhì)。此外，臨床工作者也應(yīng)在現(xiàn)有診斷手段的基礎(chǔ)上，積極尋找新的診斷方法，借助多種方法輔助臨床診斷。

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