Sneddon綜合征合并脾腫大及淋巴結(jié)腫大：1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

Sneddon綜 合 征（Sneddon’s syndrome，SS）是一種廣泛累及中小動脈的、罕見的神經(jīng)皮膚綜合征，以反復(fù)的卒中發(fā)作和皮膚網(wǎng)狀青斑為主要臨床表現(xiàn)，可累及心、腎、眼等多個臟器。Sneddon在1965年首次報(bào)道本病。國外對SS的報(bào)道較多，而國內(nèi)報(bào)道較少；且合并脾腫大及淋巴結(jié)腫大的SS，目前國內(nèi)未見報(bào)道。本文報(bào)道1例合并脾腫大及淋巴結(jié)腫大的SS患者的診療經(jīng)過，以提高臨床上對該病的認(rèn)識。

1 病例報(bào)告

患者，男性，22歲，因“頭暈伴視物重影、行走不穩(wěn)1年半，加重5個月”于2017年3月23日就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診。

患者自2015年9月開始，無明顯誘因下出現(xiàn)頭暈伴視物重影、行走不穩(wěn)，表現(xiàn)為走路搖晃、拖步伴腳踩棉花感。于2015年9月22日至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平掃＋增強(qiáng)掃描顯示右側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號影，T2加權(quán)成像呈高信號影，無強(qiáng)化，考慮良性非腫瘤病變，梗死后或脫髓鞘改變可能（圖1A）。腦干MRI平掃＋增強(qiáng)掃描未見異常。腰椎穿刺腦脊液檢查結(jié)果：白細(xì)胞計(jì)數(shù)為2.0×106/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)為0×106/L，白蛋白為151 mg/L，寡克隆區(qū)帶（－）。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“腦干腦炎可能”，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊及對癥支持治療。出院后，改為醋酸潑尼松片口服減量維持（具體劑量不詳），患者行走癥狀明顯好轉(zhuǎn)，基本恢復(fù)正常。

本次入院5個月前，患者自覺行走不穩(wěn)癥狀加重，于當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)院就診，接受中藥調(diào)理和激素抗炎治療（中藥名稱和激素名稱以及用藥劑量均不詳）3個月后，癥狀呈緩慢的進(jìn)行性加重，為進(jìn)一步診治，于2017年3月23日收入本院。

入院后追問病史，患者于7年前曾有左側(cè)軀體麻木及雙眼斜視病史，左側(cè)軀體麻木持續(xù)2 d后好轉(zhuǎn)，口服藥物（自稱包含激素，但具體名稱及劑量不詳）1年后，雙眼斜視癥狀完全恢復(fù)；約5年前，發(fā)現(xiàn)軀干、四肢出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑，以雙小腿為著，天氣寒冷時(shí)更為明顯，洗熱水澡后可好轉(zhuǎn)，當(dāng)時(shí)未予重視；4年前，有發(fā)作性右耳耳鳴及聽力下降（具體程度不詳）病史，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療20余天后，右耳耳鳴及聽力下降明顯好轉(zhuǎn)；近2年來，家屬反映患者有記憶力減退及智力下降表現(xiàn)。患者否認(rèn)既往有高血壓、糖尿病、心臟病、腎臟病等慢性疾病史，否認(rèn)吸煙、飲酒及其他不良嗜好，否認(rèn)類似疾病家族史。幼時(shí)智力發(fā)育正常，文化程度為大專。

入院后完善體格檢查，測體溫為36.4 ℃，心率為80次/min，呼吸頻率為18次/min，收縮壓為150 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），舒張壓為101 mm Hg；軀干、四肢可見網(wǎng)狀青斑，以四肢末端（尤其是雙下肢）明顯，網(wǎng)狀青斑表現(xiàn)為淡紅色、藍(lán)色、紫紅色的不規(guī)則花邊狀及裂環(huán)狀，部分破潰（圖2A、B、C），壓之不褪色。神經(jīng)系統(tǒng)?？茩z查：神志清晰，構(gòu)音含糊；雙眼向右視時(shí)有復(fù)視，右眼外展露白2 mm，左眼活動正常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑為3 mm，雙側(cè)瞳孔對光反射（＋＋＋）；鼻唇溝對稱，伸舌居中；頸軟，四肢肌張力正常，四肢肌力為5級；雙側(cè)針刺覺正常，四肢位置覺、運(yùn)動覺、振動覺正常；雙側(cè)腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)踝陣攣（＋），雙側(cè)Hoffmann征（＋），雙側(cè)Barbinski征（＋），雙側(cè)Kerning征（－），左側(cè)指鼻略笨拙，右側(cè)指鼻尚佳，雙側(cè)跟膝脛欠穩(wěn)準(zhǔn)，行走不穩(wěn)，雙足間距增寬，直線行走不能，Romberg征（－），飲水試驗(yàn)（－）；簡易智力狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）量表評分為26分（大專文化程度）。

實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：尿酸為513 μmol/L（參考范圍：155～428 μmol/L）、C反應(yīng)蛋白為63.3 mg/L（參考范圍：≤10 mg/L）、紅細(xì)胞沉降率為25 mm/h（參考范圍：0～15 mm/h）、纖維蛋白原為4.96 g/L（參考范圍：2～4 g/L）。血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、血肌酐、血尿素氮、肝功能、血脂、血糖、糖化血紅蛋白、電解質(zhì)、肌酸激酶、腦鈉肽、肌鈣蛋白、D-二聚體、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間、部分凝血活酶時(shí)間、甲狀腺功能及甲狀腺抗體、同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12、抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APA）、抗溶血性鏈球菌“O”、血液免疫球蛋白組合（免疫球蛋白G、M、A）、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（MPO-ANCA、PR3-ANCA、p-ANCA、c-ANCA）、抗核抗體譜（抗 ds-DNA、抗SSA、抗SSB、抗U1RNP、抗Scl-70、抗Sm、抗核糖體P蛋白、抗Jo-1、抗Ro-52、抗著絲點(diǎn)蛋白B、抗核小體、抗組蛋白、抗線粒體M2型）、腫瘤標(biāo)志物（CA199、CEA、AFP、CA125、CA211、CA724、NSE、SCC鱗 癌 抗 原、CA50、PSA、FPSA）、人類免疫缺陷病毒、梅毒血清學(xué)、乙肝表面抗原、丙肝抗體檢測值均在正常范圍內(nèi)。腰椎穿刺檢查：腦脊液壓力為14 cm H2O（1 cm H2O＝0.098 kPa），腦脊液常規(guī)、生化、乳膠凝集試驗(yàn)、免疫球蛋白、革蘭染色、抗酸染色、墨汁染色結(jié)果均正常。血清及腦脊液中自身免疫性腦炎抗體、中樞系統(tǒng)脫髓鞘抗體、副腫瘤抗體均為（－）。

肺部高分辨率計(jì)算機(jī)斷層成像（high resolution computed tomography，HRCT）顯示雙側(cè)腋下多發(fā)淋巴結(jié)，脾臟飽滿，余未見明顯活動性病變。腹部B超檢查顯示脾腫大，余未見明顯異常。頸部淋巴結(jié)超聲檢查顯示雙側(cè)頸部可見數(shù)枚淋巴結(jié)，最大者位于頸上部（22 mm×8.6 mm），邊界清，皮髓質(zhì)分界清。頭顱MRI平掃＋增強(qiáng)掃描顯示右側(cè)側(cè)腦室旁、延髓偏右側(cè)小斑片狀異常信號影，T2加權(quán)成像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列均呈稍高信號影，未見明顯強(qiáng)化（圖1B、C、D、E）。心電圖、心臟彩超、雙下肢動靜脈超聲、腦電圖、肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、腦干聽覺誘發(fā)電位、視覺誘發(fā)電位、頭顱磁共振血管成像以及頸椎、胸椎及眼MRI平掃＋增強(qiáng)掃描均未見異常。

邀請本院耳鼻喉科會診：右耳感音神經(jīng)性耳聾，左耳正常。邀請本院眼科會診：右眼視力為0.3，左眼視力為1.0，雙眼向右視時(shí)復(fù)視，右眼外展露白2 mm，余結(jié)膜、角膜、前房、瞳孔、眼底視網(wǎng)膜和視盤未見明顯異常。皮膚活檢病理學(xué)檢查結(jié)果（圖3A、B、C）：皮膚組織、真皮內(nèi)及皮下中小動脈均未見血栓形成。

圖1 1例診斷為Sneddon綜合征（Sneddon’s syndrome，SS）的男性患者的頭顱MRl。A（2015年9月22日）：T2加權(quán)成像呈高信號影（紅色箭頭所示）；B～E（2017年3月27日）：右側(cè)側(cè)腦室旁、延髓偏右側(cè)小斑片狀異常信號影，T2加權(quán)成像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAlR）序列均呈稍高信號影，未見明顯強(qiáng)化（紅色箭頭所示）

圖2 1例診斷為Sneddon綜合征（Sneddon’s syndrome，SS）的男性患者的皮膚表現(xiàn)。A、B、C依次為患者的手背、前臂和小腿，網(wǎng)狀青斑表現(xiàn)為淡紅色、藍(lán)色、紫紅色的不規(guī)則花邊狀及裂環(huán)狀，部分破潰

圖3 1例診斷為Sneddon綜合征（Sneddon’s syndrome，SS）的男性患者的皮膚活檢病理學(xué)檢查結(jié)果，可見皮膚組織、真皮內(nèi)及皮下中小動脈無血栓形成。A：蘇木精-伊紅染色，×10；B：蘇木精-伊紅染色，×20；C：蘇木精-伊紅染色，×40

入院后，排除其他可導(dǎo)致皮膚網(wǎng)狀青斑和（或）腦卒中發(fā)作的疾病，臨床診斷為SS。給予患者阿司匹林抗血小板聚集，同時(shí)給予前列地爾改善循環(huán)、甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)、碳酸氫鈉片堿化尿液等對癥支持治療2周，患者皮膚網(wǎng)狀青斑明顯消退，頭暈、復(fù)視、行走不穩(wěn)癥狀亦有所好轉(zhuǎn)。因患者尿酸水平偏高，遂改阿司匹林（100 mg/次，1次/d）為氯吡格雷（75 mg/次，1次/d）抗血小板治療，并加用非布司他（40 mg/次，1次/d）降低尿酸水平。

出院1個月后隨訪，患者皮膚網(wǎng)狀青斑無進(jìn)一步加重，頭暈、復(fù)視及行走不穩(wěn)癥狀與出院時(shí)基本相似。隨訪9個月至今，患者皮膚網(wǎng)狀青斑的嚴(yán)重程度偶因氣溫變化而稍有波動，頭暈、復(fù)視癥狀基本消失，行走不穩(wěn)癥狀基本同出院時(shí)。

2 討 論

SS是一種罕見的全身系統(tǒng)性疾病，發(fā)病率約為4/1 000 000，80%為中青年女性患者[1]。SS的具體病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，病理改變?yōu)閺V泛累及中小動脈的非炎性、血栓性閉塞[2]。雌激素、口服避孕藥、高血脂和高血壓是SS發(fā)展的高危因素。APA陽性率為40%～50%[3-5]，其水平與血液高凝狀態(tài)密切相關(guān)，提示APA可能在SS的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。SS主要為散發(fā)性，但也有少數(shù)家族病例的報(bào)道。ZHOU等[6]和NAVON等[7]的研究明確指出，腺苷脫氨酶2（adenosine deaminase 2，ADA2）基因突變可引發(fā)以皮疹、反復(fù)卒中和血管炎為主要表現(xiàn)的SS的發(fā)生。BRAS等[8]則報(bào)道，ADA2基因缺失可作為家族性SS的病因。

腦卒中發(fā)作是SS的主要臨床表現(xiàn)之一，腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血及腦室內(nèi)出血在SS中較少見，90%以上為急性腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作；病灶大多位于大腦中動脈或大腦后動脈供血區(qū)域；最常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為偏癱、感覺障礙、失語、視力下降和視野缺失等，而頭痛是最常見的非特異性主訴[9-11]，亦有核間性眼肌麻痹、單側(cè)動眼神經(jīng)麻痹[12-13]。77%的SS患者有精神障礙，以抑郁、認(rèn)知損害、注意力下降、記憶力減退、視覺感知及視空間構(gòu)建異常最為常見[14-15]。皮膚網(wǎng)狀青斑是SS的另一項(xiàng)主要臨床表現(xiàn)，一般先于腦卒中發(fā)作前數(shù)年出現(xiàn)，也有少數(shù)病例晚于腦卒中發(fā)作出現(xiàn)，表現(xiàn)為淡紅色、藍(lán)色、紫紅色的不規(guī)則花邊狀及裂環(huán)狀，是皮膚血流障礙表現(xiàn)；多累及身體2個及以上部位，可分布于四肢（100%）、軀干（84%～89%）、臀部（68%～74%）、手足（53%～59%）、 面部（15%～16%）；皮膚網(wǎng)狀青斑一般持續(xù)存在，其顏色及范圍可在寒冷、妊娠及神經(jīng)功能急性損害期加重，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)潰瘍[4,16]。皮膚活檢的典型發(fā)現(xiàn)為皮下中小動脈進(jìn)行性非炎性血栓形成，致血管管腔閉塞及代償性毛細(xì)血管擴(kuò)張，部分病例可見因內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞增生所致的閉塞性動脈內(nèi)膜炎。皮膚活檢具有診斷意義，但單次活檢陽性率僅為27%[17]。除神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚表現(xiàn)以外，SS可伴有其他系統(tǒng)的損害，包括高血壓（65%）、心臟瓣膜?。?1%）、缺血性心臟?。?0%～70%）、腎臟受累（50%～70%）、胃腸癥狀、貧血、靜脈血栓形成及罕見的主動脈瘤樣擴(kuò)張等[18-21]。臨床上，SS應(yīng)與引起類似皮膚網(wǎng)狀青斑改變和（或）反復(fù)缺血性卒中發(fā)作的其他疾病相鑒別，包括原發(fā)性APA綜合征、Divry-VanBogert綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、冷球蛋白血癥、青斑樣血管病、冷凝集素病、膽固醇栓塞綜合征、多發(fā)性硬化、多發(fā)性心源性腦栓塞、感染性疾?。ㄈ缑范竞腿R姆?。┑萚1,3,5,22]。SS是一種臨床綜合征，其診斷主要基于皮膚網(wǎng)狀青斑合并腦卒中發(fā)作，并排除其他可導(dǎo)致皮膚網(wǎng)狀青斑和（或）腦卒中發(fā)作的疾病，典型的皮膚活檢發(fā)現(xiàn)具有診斷意義[17,23]。SS的最佳治療方案目前仍是未解之謎，基于目前對SS病因的認(rèn)識，其治療以抗血小板聚集或抗凝為主[24]。對于APA陽性SS患者，推薦長期使用華法林抗凝，并且控制INR≥3。對于APA陰性的SS患者，建議給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療，若為降低出血風(fēng)險(xiǎn)，則可考慮單用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療，也可嘗試使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，但療效并不確切。另有靜脈使用前列地爾顯著改善SS患者皮膚潰瘍的報(bào)道[16]。目前，國內(nèi)外關(guān)于SS預(yù)后的研究還較少。一項(xiàng)平均隨訪7.4年的研究報(bào)道，82%的SS患者未遺留明顯的神經(jīng)功能缺損[11]；一項(xiàng)平均隨訪6.2年的研究報(bào)道，SS死亡率為9.5%[3]。

與大多數(shù)SS患者為中青年女性且先出現(xiàn)皮膚網(wǎng)狀青斑略有不同，本病例為青年男性，以反復(fù)發(fā)生腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)，頭顱MRI（圖2B、C、D、E）T2加權(quán)成像及FLAIR序列可見右側(cè)側(cè)腦室旁、延髓偏右側(cè)小斑片狀稍高信號影，符合反復(fù)腦梗死的臨床診斷，且病灶部位與SS所致腦梗死病灶大多位于大腦中后動脈供血區(qū)域相吻合[11]。本病例的皮膚網(wǎng)狀青斑廣泛分布于軀干和四肢，表現(xiàn)為淡紅色、藍(lán)色、紫紅色的不規(guī)則花邊狀及裂環(huán)狀，部分破潰，雖遲于神經(jīng)系統(tǒng)損害出現(xiàn)，但仍符合文獻(xiàn)報(bào)道的SS皮膚損害的常見部位及形態(tài)學(xué)特點(diǎn)[4]。合并脾腫大及淋巴結(jié)腫大是本病例的特點(diǎn)，而SS合并脾腫大及淋巴結(jié)腫大的病例報(bào)道，既往僅有1例。2016年，BUKAVINA等[25]報(bào)道了1例37歲的女性，以廣泛的皮膚網(wǎng)狀青斑、慢性偏頭痛、脾腫大及淋巴結(jié)腫大為主要臨床表現(xiàn)。本病例雖因個人原因而未行淋巴結(jié)活檢，但完善其他檢查后初步排除可導(dǎo)致脾腫大及淋巴結(jié)腫大的常見血液系統(tǒng)疾病、腫瘤性疾病及感染性疾病，其脾腫大及淋巴結(jié)腫大仍考慮為SS所致。由此提示，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)累及可能也是SS的特征之一，但具體機(jī)制不明，可能與某種攻擊網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的抗體有關(guān)，這種抗體不同于APA，且現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)室檢查尚無法進(jìn)行檢測，應(yīng)予以重視。本病例有右耳耳鳴和耳聾病史，腦干聽覺誘發(fā)電位正常，耳鼻喉科會診意見為右耳感音神經(jīng)性聾。迄今為止，尚未見SS合并聽力受損的病例報(bào)道。因蝸神經(jīng)核團(tuán)由雙側(cè)大腦半球支配，因此單側(cè)腦梗死并不會導(dǎo)致聽力下降。本病例出現(xiàn)右側(cè)感音神經(jīng)性聾，可能與供應(yīng)右側(cè)蝸神經(jīng)核團(tuán)以下聽覺通路的微小血管受累有關(guān)。本病例的MMSE量表評分為26分，結(jié)合其大專文化水平，評估為存在認(rèn)知功能輕度下降，隨著病情的進(jìn)展，有進(jìn)展為血管性癡呆的可能。本病例于入院前1周有頭痛史，亦與SS常見的非特異性主訴相符。本病例還否認(rèn)既往有高血壓、腎臟病史，但入院后多次檢查發(fā)現(xiàn)血壓升高、尿酸水平升高，推測可能與疾病所致血管及腎臟損害相關(guān)。本病例的C反應(yīng)蛋白水平和紅細(xì)胞沉降率升高，但缺少導(dǎo)致這2項(xiàng)指標(biāo)異常的其他病因依據(jù)，因此推測可能與SS處于急性期有關(guān)。本病例皮膚活檢未發(fā)現(xiàn)典型的病理學(xué)改變。文獻(xiàn)報(bào)道單次皮膚活檢的陽性率不高；而隨著活檢次數(shù)的增加，其陽性率可逐步提高，2次活檢的陽性率可達(dá)53%，3次活檢的陽性率達(dá)80%[17]。本病例拒絕再次進(jìn)行皮膚活檢。在排除其他可能導(dǎo)致皮膚網(wǎng)狀青斑和（或）腦卒中發(fā)作的疾病后，本病例被臨床確診為SS；給予抗血小板和改善循環(huán)治療的療效確切。

SS作為一種罕見的累及多系統(tǒng)的神經(jīng)皮膚綜合征，當(dāng)癥狀不典型或表現(xiàn)為非特異癥狀時(shí)，易發(fā)生誤診和漏診。隨著腦卒中的反復(fù)發(fā)生，SS發(fā)生嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損及血管性癡呆的可能性增加。因此，早期識別SS至關(guān)重要，以便盡早地做出正確診斷并給予治療，從而改善SS患者的預(yù)后。

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