高危非致殘性缺血性腦血管事件治療進(jìn)展

黃 環(huán) ，粟偉棟 ，譚 紅

1.南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙 410005

2.長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙 410005

腦血管事件具有高復(fù)發(fā)率、高致殘率及高死亡率的“三高”特點(diǎn)，全世界約有1/6的人會(huì)在一生中發(fā)生腦血管事件；在中國(guó)人群發(fā)生的腦血管事件中，3/4是缺血性腦血管事件[1]。大多數(shù)發(fā)生非致殘性缺血性腦血管事件（non-disabling ischemic cerebrovascular event，NICE）的患者處于一個(gè)不穩(wěn)定的狀態(tài)，其N(xiāo)ICE可能復(fù)發(fā)成為嚴(yán)重卒中，且一旦復(fù)發(fā)，預(yù)后極差，被稱(chēng)為高危NICE（high-risk NICE，HR-NICE）?！陡呶７侵職埿匀毖阅X血管事件診療指南》[2]指出，發(fā)病后未遺留顯著殘疾的缺血性腦血管事件為非致殘性腦血管事件。如果同時(shí)存在下列情況之一，可定義為HR-NICE：（1）發(fā)病時(shí)間在24 h內(nèi)的高危短暫性缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）（即ABCD2評(píng)分≥4分）和輕型卒中；（2）急性多發(fā)性腦梗死；（3）顱內(nèi)或顱外大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄程度≥50%?；谏鐓^(qū)人群的中國(guó)成人TIA流行病學(xué)研究[3-4]發(fā)現(xiàn)，HR-NICE患者具有“最常見(jiàn)、最易復(fù)發(fā)、最易被忽視”的“三最”特點(diǎn)。結(jié)合中國(guó)目前的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、人群健康特點(diǎn)及疾病防治目標(biāo)，HR-NICE急性期治療已成為腦血管事件防治的抓手，是腦血管事件的最佳防控時(shí)機(jī)。本文對(duì)HR-NICE急性期治療的國(guó)內(nèi)外最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 溶栓治療

在因病情輕微而被排除在阿替普酶（alteplase，rt-PA）靜脈溶栓治療之外的缺血性卒中患者中，約30%的患者預(yù)后不良[5]，提示應(yīng)加強(qiáng)對(duì)這類(lèi)患者的關(guān)注。該類(lèi)患者可能存在“小卒中、大血管”的問(wèn)題，應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估其危險(xiǎn)因素及血管情況，以篩查出可能從靜脈溶栓中獲益的患者。

目前，國(guó)內(nèi)外仍缺少對(duì)HR-NICE患者溶栓治療的隨機(jī)對(duì)照研究。在一項(xiàng)使用替奈普酶治療動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的輕型卒中（Tenecteplasetissue-type plasminogen activator evaluation for minor ischemic stroke with proven occlusion，TEMPO-1）研究[6]中，對(duì)50例經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層血管 造 影（computed tomography angiography，CTA）檢查顯示顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞的輕型卒中[美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分≤5分]患者分別給予替奈普酶0.1 mg/kg和0.25 mg/kg治療，主要終點(diǎn)事件為癥狀性出血、溶栓相關(guān)性低血壓及嚴(yán)重的口舌水腫，次要終點(diǎn)事件為完全性或部分性血管再通、90 d神經(jīng)和功能結(jié)局以及復(fù)發(fā)（卒中進(jìn)展或卒中復(fù)發(fā)）；結(jié)果顯示，0.1 mg/kg治療組完全性血管再通率為39%，0.25 mg/kg治療組為52%，提示顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞的輕型卒中患者接受替奈普酶溶栓治療是可行的。

在輕型卒中人群中，血管再通與改善臨床結(jié)局密切相關(guān)，需要更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證明這種治療方法是有效的。正在進(jìn)行的大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)包括：（1）rt-PA治療輕型卒中的有效性及安全性研究[A study of the efficacy and safety of alteplase in patients with mild stroke，PRISMS（ClinicalTrials.gov注 冊(cè) 號(hào)：NCT02072226）]，該研究從2014年5月開(kāi)始計(jì)劃入組948例輕型卒中患者（NIHSS評(píng)分≤5分），目前仍在進(jìn)行之中，預(yù)計(jì)將在2018年8月完成；（2）TEMPO-2研究（ClinicalTrials.gov 注冊(cè)號(hào)：NCT02398656）為T(mén)EMPO-1研究的延續(xù)，預(yù)計(jì)將在2021年完成。

一些回顧性研究也探討了NICE溶栓治療的有效性及安全性。美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）的rt-PA卒中研究[7]基于5種不同定義的輕型卒中，比較溶栓與非溶栓治療的差異；結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，溶栓組患者有從rt-PA靜脈溶栓中獲益的趨勢(shì)（臨床結(jié)局）。在NINDS的另一項(xiàng)回顧性研究中，將NIHSS評(píng)分≤5分定義為輕型卒中，比較溶栓組（42例）與安慰劑組（16例，僅接受常規(guī)治療）的治療結(jié)局，結(jié)果顯示2組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。國(guó)際卒中試驗(yàn)3（Third International Stroke Trial-3，IST-3）納入發(fā)病時(shí)間在3 h內(nèi)、NIHSS評(píng)分≤5分的輕型卒中患者，分成標(biāo)準(zhǔn)溶栓組（55例，使用rt-PA靜脈溶栓）和安慰劑組（51例）；結(jié)果顯示，溶栓組患者的存活和生活自理（牛津殘障評(píng)分為0～2分）比例顯著高于安慰劑組（84%vs65%，P＝0.03），但2組臨床結(jié)局（牛津殘障評(píng)分）的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（60%vs51%，P＝0.35），溶栓組未發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血[9]。美國(guó)“跟著指南走（Get With the Guidelines）”項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫(kù)的資料顯示，5 910例發(fā)病時(shí)間在4.5 h內(nèi)且接受rt-PA靜脈溶栓治療的輕型卒中（NIHSS評(píng)分≤5分）患者的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為1.8%，威脅生命或嚴(yán)重系統(tǒng)性出血發(fā)生率為0.2%，死亡率為1.3%；出院時(shí)，仍有30.3%的患者無(wú)法獨(dú)立行走，29.4%的患者不能自行回家[10]。該組資料還顯示，高齡、糖尿病、非洲裔及NIHSS評(píng)分較高的患者，其相對(duì)結(jié)局更差。另一項(xiàng)卒中登記數(shù)據(jù)庫(kù)多中心回顧性研究選擇發(fā)病時(shí)間在4.5 h內(nèi)且NIHSS評(píng)分≤5分的缺血性卒中患者，分為溶栓治療組（194例，接受rt-PA靜脈溶栓治療）和未溶栓組（1 192例）；結(jié)果顯示，溶栓治療組患者卒中后3個(gè)月時(shí)的改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分為0～1分的比例顯著高于未溶栓組，但溶栓治療組患者的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率與未溶栓組患者相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。一項(xiàng)澳大利亞大型注冊(cè)研究[12]和一項(xiàng)挪威單中心研究[13]的結(jié)果均表明，溶栓治療可為輕度急性缺血性腦血管事件（NIHSS評(píng)分≤5分）患者帶來(lái)獲益。

2 抗栓治療

2.1 聯(lián)合用藥抗栓治療

阿司匹林是諸多循證指南推薦的唯一有效的早期抗血小板藥物，但其單獨(dú)應(yīng)用的療效有限；即便早期應(yīng)用，腦血管事件復(fù)發(fā)率仍為10%～20%。CHANCE研究[14]是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的臨床研究，共入組114個(gè)中心的5 170例患者，比較阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷（2 580例，中至低劑量阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療21 d后，改為氯吡格雷單藥治療）與阿司匹林單藥（2 586例）治療發(fā)病時(shí)間在24 h內(nèi)的急性HR-NICE患者的安全性和有效性；結(jié)果顯示，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷“雙抗”治療HRNICE的療效優(yōu)于阿司匹林單藥，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組患者發(fā)病90 d后的殘疾程度顯著減輕，相對(duì)降幅達(dá)31%，且不增加顱內(nèi)外出血風(fēng)險(xiǎn)，可顯著改善患者生活質(zhì)量。關(guān)于臨床醫(yī)師擔(dān)憂(yōu)的氯吡格雷停用后的“反跳現(xiàn)象”，CHANCE研究對(duì)入組患者進(jìn)行了嚴(yán)密的長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組患者在停藥后并未出現(xiàn)病情反跳現(xiàn)象，仍可維持臨床獲益長(zhǎng)達(dá)1年[15]。由此提示，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷“雙抗”治療可以較好地降低腦血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，為今后的研究提供了數(shù)據(jù)和理論依據(jù)。

2.2 替格瑞洛單藥治療

替格瑞洛是P2Y12受體拮抗劑，屬于環(huán)戊三唑嘧啶類(lèi)。與氯吡格雷需要經(jīng)肝酶代謝后才能轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚运幬锊煌?，替格瑞洛的作用更為直接。JOHNSTON等[16]研究比較替格瑞洛與阿司匹林單藥治療HR-NICE患者的有效性和安全性；結(jié)果顯示，相較于阿司匹林，替格瑞洛能夠降低缺血性卒中事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但這2種治療的主要臨床終點(diǎn)事件（卒中、心肌梗死和死亡）的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而替格瑞洛治療并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)；由此可見(jiàn)，替格瑞洛治療HR-NICE似乎并不優(yōu)于阿司匹林。

3 抗凝治療

缺血性腦血管事件急性期抗凝治療雖已有50余年的應(yīng)用歷史，但一直存有爭(zhēng)議。CHIMOWITZ等[17]研究發(fā)現(xiàn)，癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄（狹窄程度為99%）的輕型卒中或TIA患者接受中等劑量華法林（5 mg）治療的不良事件發(fā)生率更高，安全性不如阿司匹林治療。AMARENCO等[18]納入伴有主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊（主動(dòng)脈弓斑塊直徑＞4 mm，且無(wú)其他明確的血栓來(lái)源）的NICE患者，比較阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷“雙抗”治療與華法林單藥治療對(duì)血管性事件的預(yù)防作用；由于樣本量不足（349例），結(jié)果未發(fā)現(xiàn)這2種方法預(yù)防血管性事件和出血風(fēng)險(xiǎn)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但“雙抗”治療有增加獲益的趨勢(shì)，且可降低死亡率。

目前，有關(guān)心源性（伴有非瓣膜性心房顫動(dòng)）HR-NICE患者二級(jí)預(yù)防抗凝治療的研究較少。歐洲心房顫動(dòng)試驗(yàn)（European Atrial Fibrillation Trial，EAFT）[19]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，華法林能夠明顯降低HR-NICE的聯(lián)合終點(diǎn)事件（卒中、心肌梗死、死亡），年卒中風(fēng)險(xiǎn)也從12%降至4%。

因此，對(duì)于心源性HR-NICE而言，抗凝治療優(yōu)于抗栓治療。目前，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)有關(guān)其他抗凝藥物，如達(dá)比加群酯和利伐沙班治療HR-NICE的研究，因此有待進(jìn)一步探討。

4 精準(zhǔn)治療

CHANCE研究提示，盡管優(yōu)化的雙抗治療方案可使HR-NICE患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低32%[14]，但在臨床實(shí)踐中，仍有8.2%的患者出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，對(duì)這類(lèi)患者缺乏有效的精準(zhǔn)治療策略。氯吡格雷在人體內(nèi)的代謝與CYP2C19基因表型顯著相關(guān)，在基因表型表現(xiàn)為正常代謝型的患者中，氯吡格雷可以發(fā)揮良好的作用，其獲益率在普通人群的基礎(chǔ)之上另增加20%；而在基因表型表現(xiàn)為慢代謝/中間代謝型的患者中，則存在氯吡格雷抵抗效應(yīng)，治療效果顯著降低[20]。不同于西方人種，中國(guó)人群的CYP2C19基因表型變現(xiàn)為慢代謝/中間代謝型的比例高達(dá)52%[21]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群攜帶CYP2C19功能缺陷等位基因的比例高達(dá)58.8%，明顯高于西方人群[20]。因此，對(duì)于中國(guó)HR-NICE患者，尤其是準(zhǔn)備啟動(dòng)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林“雙抗”治療的患者而言，應(yīng)重視CYP2C19基因檢測(cè)，未攜帶功能缺陷等位基因（即正常代謝型）的患者是“雙抗”治療的最佳獲益者。

一項(xiàng)納入4 762例接受氯吡格雷治療的缺血性卒中或TIA患者的回顧性研究[14]顯示，與未攜帶CYP2C19功能缺陷等位基因的患者相比，攜帶者的卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（12.0%vs5.8%，相對(duì)危險(xiǎn)度為1.92，95%置信區(qū)間為1.57～2.35，P＜0.001），攜帶者的不良血管事件發(fā)生率也顯著高于未攜帶者（13.7%vs9.4%，相對(duì)危險(xiǎn)度為1.51，95%置信區(qū)間為1.10～2.06，P＝0.01）；而2組的出血風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2.4%vs3.1%，相對(duì)危險(xiǎn)度為0.89，95%置信區(qū)間為0.58～1.35，P＝0.59）。由此表明，攜帶CYP2C19功能缺陷等位基因的患者可能不適合將氯吡格雷治療作為首選方案，但因其安全性較好，因此可以作為在其他治療存在禁忌的情況下的備選方案。

5 手術(shù)和介入治療

目前，國(guó)內(nèi)外指南[22-23]推薦頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（carotid endarterectomy，CEA）和頸動(dòng)脈支架置入術(shù)（carotid artery stenting，CAS）是除內(nèi)科藥物治療以外，癥狀性頸動(dòng)脈狹窄的主要治療手段。北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)試 驗(yàn)（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET） 和 歐洲 頸動(dòng)脈外科試驗(yàn)（European Carotid Surgery Trial，ECST）均得出相似的結(jié)論，認(rèn)為在大多數(shù)情況下，CEA是安全且有效的[24]。頸動(dòng)脈血供重建內(nèi)膜剝脫術(shù)對(duì)比支架置入術(shù)試驗(yàn)（Carotid Revascularization EndarterectomyvsStenting Trial，CREST）[25-26]提示，對(duì)于癥狀性頸動(dòng)脈狹窄，CEA與CAS的短期和長(zhǎng)期療效均相當(dāng)。因此，對(duì)于有適應(yīng)證的HR-NICE患者，應(yīng)盡早行CEA或CAS治療。

6 總 結(jié)

綜上所述，從概念的提出，到優(yōu)化的聯(lián)合抗血小板新技術(shù)的突破，再到個(gè)體化精準(zhǔn)治療策略的建立，HR-NICE一直引領(lǐng)國(guó)際研究的熱潮。美國(guó)、德國(guó)和加拿大等國(guó)家沿用HR-NICE概念，相繼開(kāi)展了多項(xiàng)HR-NICE臨床試驗(yàn)。這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果為規(guī)范HR-NICE治療提供了高級(jí)別的循證證據(jù)，為中國(guó)、美國(guó)和加拿大等多個(gè)國(guó)家臨床指南的更新和修訂提供了依據(jù)，使優(yōu)化的“雙抗”治療以及個(gè)體化精準(zhǔn)治療策略能夠惠及全球HR-NICE患者，有效降低了HR-NICE復(fù)發(fā)率。對(duì)HR-NICE個(gè)體化精準(zhǔn)診療策略的研究，將是未來(lái)的方向。

[1]JOHNSTON SC,MENDlS S,MATHERS CD.Global variation in stroke burden and mortality: estimates from monitoring,surveillance,and modelling[J].Lancet Neurol,2009,8(4):345-354.

[2]王伊龍,趙性泉,劉新峰,等.高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南[J].中國(guó)卒中雜志,2016,11(6):481-491.

[3]WANG Y,ZHAO X,JlANG Y,et al.Prevalence,knowledge,and treatment of transient ischemic attacks in China[J].Neurology,2015,84(23):2354-2361.

[4]WANG J,AN Z,Ll B,et al.lncreasing stroke incidence and prevalence of risk factors in a low-income Chinese population[J].Neurology,2015,84(4):374-381.

[5]YU AY,HlLL MD,COUTTS SB,et al.Should minor stroke patients be thrombolyzed? A focused review and future directions[J].lnt J Stroke,2015,10(3):292-297.

[6]COUTTS SB,DUBUC V,MANDZlA J,et al.Tenecteplase-tissue-type plasminogen activator evaluation for minor ischemic stroke with proven occlusion[J].Stroke,2015,46(3):769-774.

[7]National lnstitute of Neurological Disorders Stroke rt-PA Stroke Study Group.Recombinant tissue plasminogen activator for minor strokes：the National lnstitute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study experience[J].Ann Emerg Med,2005,46(3):243-252.

[8]KHATRl P,KLElNDORFER DO,YEATTS SD,et al.Strokes with minor symptoms: an exploratory analysis of the National lnstitute of Neurological Disorders and Stroke recombinant tissue plasminogen activator trials[J].Stroke,2010,41(11):2581-2586.

[9]KHATRl P,TAYAMA D,COHEN G,et al.Effect of intravenous recombinant tissuetype plasminogen activator in patients with mild stroke in the Third lnternational Stroke Trial-3: Post hoc analysis[J].Stroke,2015,46(8):2325-2327.

[10]ROMANO JG,SMlTH EE,LlANG L,et al.Outcomes in mild acute ischemic stroke treated with intravenous thrombolysis: a retrospective analysis of the Get With the Guidelines-Stroke registry[J].JAMA neurol,2015,72(4):423-431.

[11]CHOl JC,JANG MU,KANG K,et al.Comparative effectiveness of standard care with lV thrombolysis versus without lV thrombolysis for mild ischemic stroke[J/OL].J Am Heart Assoc,2015,4(1):e001306(2015-01-09)[2017-12-09].DOl:10.1161/JAHA.114.000596.

[12]GRElSENEGGER S,SEYFANG L,KlECHL S,et al.Thrombolysis in patients with mild stroke: results from the Austrian Stroke Unit Registry[J].Stroke,2014,45(3):765-769.

[13]LOGALLO N,KVlSTAD CE,NAESS H,et al.Mild stroke: safety and outcome in patients receiving thrombolysis[J].Acta Neurol Scand Suppl,2014,129(198):37-40.

[14]WANG X,ZHAO X,JOHNSTON SC,et al.Effect of clopidogrel with aspirin on functional outcome in TlA or minor stroke:CHANCE substudy[J].Neurology,2015,85(7):573-579.

[15]WANG Y,PAN Y,ZHAO X,et al.Clopidogrel With Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient lschemic Attack (CHANCE) Trial: one-year outcomes[J].Circulation,2015,132(1):40-46.

[16]JOHNSTON SC,AMARENCO P,ALBERS GW,et al.Ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischemic attack[J].N Engl J Med,2016,375(1):35-43.

[17]CHlMOWlTZ Ml,LYNN MJ,HOWLETTSMlTH H,et al.Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis[J].N Engl J Med,2005,352(13):1305-1316.

[18]AMARENCO P,DAVlS S,JONES EF,et al.Clopidogrel plus aspirin versus warfarin in patients with stroke and aortic arch plaques[J].Stroke,2014,45(5):1248-1257.

[19]EAFT (European Atrial Fibrillation Trial)Study Group.Secondary prevention in nonrheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke[J].Lancet,1993,342(8882):1255-1262.

[20]WANG Y,ZHAO X,LlN J,et al.Association between CYP2C19 loss-of-function allele status and efficacy of clopidogrel for risk reduction among patients with minor stroke or transient ischemic attack[J].JAMA,2016,316(1):70-78.

[21]ZHOU Y,PAN Y,WU Y,et al.Effect of estimated glomerular filtration rate decline on the efficacy and safety of clopidogrel with aspirin in minor stroke or transient ischemic attack: CHANCE Substudy (Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Nondisabling Cerebrovascular Events)[J].Stroke,2016,47(11):2791-2796.

[22]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(4):258-273.

[23]KERNAN WN,OVBlAGELE B,BLACK HR,et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2014,45(7):2160-2236.

[24]RERKASEM K,ROTHWELL PM.Carotid endarterectomy for symptomatic carotid stenosis[J/OL].Cochrane Database Syst Rev,2011,26(4):CD001081(2011-04-13)[2017-12-09].DOl:10.1002/14651858.CD001081.pub2.

[25]BROTT TG,HOBSON RW 2ND,HOWARD G,et al.Stenting versus endarterectomy for treatment of carotid-artery stenosis[J].N Engl J Med,2010,363(1):11-23.

[26]LAL BK,BEACH KW,ROUBlN GS,et al.Restenosis after carotid artery stenting and endarterectomy: a secondary analysis of CREST,a randomized controlled trial[J].Lancet Neurol,2012,11(9):755-763.