尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白對(duì)兒童急性腎盂腎炎診斷價(jià)值的探討

宋少娜，張碧麗，王文紅，張瑄，范樹(shù)穎

急性腎盂腎炎（APN）是兒童尿路感染中較嚴(yán)重的類型，又稱為上尿路感染，病變主要累及腎盂、腎小管間質(zhì)，若不能及早診斷、正規(guī)治療，可出現(xiàn)如高血壓、輸尿管反流及腎瘢痕形成等并發(fā)癥［1］。急性腎盂腎炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為核素腎靜態(tài)掃描，此外研究報(bào)道螺旋CT、磁共振對(duì)其診斷同樣敏感可靠［2］，但臨床工作中常因存在放射性、造影劑使用以及價(jià)格昂貴等因素，患兒家屬依從性不高。以往報(bào)道顯示血C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）對(duì)其有一定的診斷價(jià)值，但準(zhǔn)確性不高［3-4］。因此，尋找無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便且敏感度、特異度較高的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)協(xié)助早期識(shí)別兒童急性腎盂腎炎顯得尤為重要。近年來(lái)，有研究報(bào)道尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）可作為兒童上尿路感染一個(gè)很好的早期診斷預(yù)測(cè)標(biāo)志物［5-6］，目前國(guó)內(nèi)尚鮮見(jiàn)報(bào)道，本研究旨在進(jìn)一步探討尿NGAL對(duì)兒童APN的診斷價(jià)值，為臨床早期診斷兒童APN提供幫助。

Tab.1 Comparison of the indexes between two groups表1 2組患兒各項(xiàng)指標(biāo)比較

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2016年12月—2017年5月天津市兒童醫(yī)院腎內(nèi)科住院的尿路感染患兒104例，均為首次發(fā)病，且自發(fā)病至入院受檢時(shí)間均為起病5 d內(nèi)。其中APN患兒61例（APN組），男37例，女 24例，年齡1個(gè)月～11歲，≤1歲49例，＞1歲12例，中位年齡6個(gè)月；下尿路感染患兒43例（非APN組）男24例，女19例，年齡1個(gè)月～9歲，≤1歲22例，＞1歲21例，中位年齡11個(gè)月。分組標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)擬定的泌尿系感染診斷治療指南［7］，其中以腎CT平掃+增強(qiáng)掃描結(jié)果作為APN的診斷標(biāo)準(zhǔn)。非首次發(fā)病的尿路感染及同時(shí)存在其他腎臟疾病（如腎小球腎炎、腎病綜合征等）者不納入研究。2組患兒的性別比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.244，P＞0.05），年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=9.903，P＜0.05）。

1.2 研究方法 患兒均于入院24 h內(nèi)檢測(cè)血β2微球蛋白（β2-MG）、血清胱抑素 C（CysC）、CRP、PCT 和 NGAL；其中CRP、CysC及β2-MG均采用免疫比濁法檢測(cè)，儀器為羅氏cobas c701，PCT采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，儀器為羅氏cobas e602，試劑均購(gòu)自羅氏診斷產(chǎn)品有限公司；NGAL采用膠乳增強(qiáng)免疫透射比濁法，儀器為羅氏cobas c701，試劑購(gòu)自武漢生之源生物科技股份有限公司。腎CT平掃及增強(qiáng)掃描使用的儀器為飛利浦256排iCT掃描儀，平掃后行三期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，碘對(duì)比劑按千克體質(zhì)量給藥（1.5 mL/kg），分別于注藥后動(dòng)脈期、靜脈期及延遲期掃描；急性腎盂腎炎判定標(biāo)準(zhǔn)：腎實(shí)質(zhì)內(nèi)楔形或片狀灌注減低區(qū)，伴或不伴有腎臟形態(tài)改變。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布時(shí)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本均數(shù)的t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布時(shí)，用中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析血 β2-MG、CysC、CRP、PCT和尿 NGAL對(duì)兒童APN的診斷價(jià)值，曲線下面積（AUC）0.5以下時(shí)無(wú)診斷價(jià)值，0.5～0.7時(shí)有較低準(zhǔn)確性，0.7～0.9時(shí)有一定準(zhǔn)確性，0.9以上時(shí)有較高準(zhǔn)確性；以約登指數(shù)最大時(shí)的臨界值作為最佳閾值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組間血 β2-MG、CysC、CRP、PCT 和尿 NGAL水平比較 APN組血 CRP、PCT、β2-MG及尿NGAL的水平均明顯高于非APN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而2組間血CysC水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.2 血 β2-MG、CysC、CRP、PCT及尿NGAL對(duì)兒童APN診斷價(jià)值的比較 血β2-MG、CysC具有較低診斷價(jià)值，血CRP、PCT具有中等診斷價(jià)值，尿NGAL具有較高診斷價(jià)值，見(jiàn)圖1，表2。

3 討論

尿路感染為兒科常見(jiàn)感染性疾病，可發(fā)生于任何年齡段，但以嬰幼兒發(fā)病率較高，臨床癥狀多不典型，往往僅以發(fā)熱為主要表現(xiàn)，依據(jù)臨床癥狀不易區(qū)分上尿路或下尿路感染［8］。本研究顯示≤1歲尿路感染患兒71例，占70.3%，而小年齡組患兒無(wú)法主訴癥狀，且年齡越小，患兒家長(zhǎng)對(duì)影像學(xué)檢查存在的顧慮越多，同時(shí)很多醫(yī)院尚不具備特殊影像檢查的條件，定位診斷相對(duì)困難，故尋找簡(jiǎn)便且有意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)協(xié)助早期識(shí)別APN尤為重要，以免延誤診治，影響預(yù)后。

NGAL是人脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族中的一個(gè)成員，是分子質(zhì)量?jī)H為25 ku的小分子蛋白質(zhì)，以共價(jià)鍵與人類中性粒細(xì)胞的明膠酶相連，在正常腎組織中，NGAL呈低水平表達(dá)，當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞損傷時(shí)，其表達(dá)在髓袢升支粗段、遠(yuǎn)端小管及集合管處明顯增加，目前被認(rèn)為是急性腎損傷早期預(yù)測(cè)最有效的生物學(xué)指標(biāo)［9-11］。蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明在缺血性腎臟損害動(dòng)物模型中，腎小管上皮細(xì)胞NGAL的分泌迅速增加，而且尿液中濃度達(dá)血液中濃度的10倍以上［12］。Ichino 等［13］在上尿路感染大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，尿NGAL水平在感染早期階段顯著增加，且在腎瘢痕形成階段表達(dá)水平亦較高，提示尿NGAL可以作為上尿路感染及腎瘢痕有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)APN組患兒尿NGAL水平明顯高于非APN組，尿NGAL最佳臨界值為473μg/L時(shí)，診斷APN的敏感度為82%，特異度為97.7%，AUC為0.963（95%CI：0.933～0.993），提示具有較高的診斷價(jià)值，與Yim等［5］學(xué)者研究結(jié)果一致。

本研究中ROC分析結(jié)果顯示血β2-MG、CysC對(duì)APN的診斷價(jià)值較低，其AUC分別為0.670、0.622；血CRP最佳臨界值為22.60 mg/L時(shí)，診斷APN的敏感度為75.4%，特異度為83.7%，AUC為0.838，血 PCT最佳臨界值為 0.285μg/L時(shí)，診斷APN的敏感度為 77%，特異度為 93%，AUC為0.898，提示血CRP、PCT對(duì)APN具中等診斷價(jià)值。一項(xiàng)納入18個(gè)研究中心831例上尿路感染和651例下尿路感染的Meta分析研究顯示血PCT診斷臨界值為 0.5 μg/L 時(shí)，AUC 為 0.86［14］。Ba?uelos-Andrío 等［15］研究報(bào)道血 PCT 0.285 μg/L 時(shí)，診斷兒童上尿路感染的AUC為0.731。另有學(xué)者報(bào)道對(duì)于發(fā)熱性尿路感染患兒，血CRP≥30 mg/L時(shí)，診斷上尿路感染的 AUC 為 0.836［16］。雖關(guān)于血 CRP、PCT診斷上尿路感染的最佳臨界值各不相同，考慮可能與測(cè)定方法、樣本量大小及研究對(duì)象具體入選條件不同等因素有關(guān)，但AUC基本為0.7～0.9。本研究通過(guò)ROC分析結(jié)果表明，尿NGAL的AUC大于血CRP、PCT，且具有更高的敏感度、特異度。血β2-MG、CysC是反映腎小球損傷的敏感指標(biāo)，血CRP、PCT是非特異性炎癥的標(biāo)志物，而尿NGAL是腎小管損傷標(biāo)志物，因此，尿NGAL對(duì)APN更有臨床定位診斷價(jià)值。

綜上所述，尿NGAL對(duì)兒童急性腎盂腎炎有診斷價(jià)值，比血CRP、PCT等指標(biāo)更具有優(yōu)勢(shì)，有助于臨床早期識(shí)別急性腎盂腎炎。

Fig.1 Analysis of receiver operating curves for the diagnostic value of serum β2-MG,CysC,CRP,PCT and uNGAL of APN圖1 血β2-MG、CysC、CRP、PCT及尿NGAL對(duì)APN診斷價(jià)值的ROC曲線分析

Tab.2 Analysis of receiver operating curves for the diagnostic value of various indicators of APN表2 各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)APN診斷價(jià)值的ROC曲線分析

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