目標(biāo)劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合曲美他嗪對老年慢性心力衰竭病人心功能和炎癥因子的影響

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是各種心臟疾病進(jìn)展的終末階段[1]。炎癥級聯(lián)反應(yīng)及心室重構(gòu)在CHF發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色,抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)及心室重構(gòu)對延緩CHF進(jìn)展具有積極的意義[2]。曲美他嗪屬于新型改善心肌細(xì)胞缺血藥物,其可通過優(yōu)化心肌細(xì)胞能量代謝,發(fā)揮抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)及心室重構(gòu)的雙重作用[3]。但單純應(yīng)用曲美他嗪治療CHF效果并不滿意,仍有部分病人無法獲益。螺內(nèi)酯屬于醛固酮受體拮抗劑,可對抗血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)產(chǎn)生的“醛固酮逃逸”現(xiàn)象[4]。螺內(nèi)酯聯(lián)合曲美他嗪治療CHF的臨床研究鮮見報(bào)道。本研究采用目標(biāo)劑量螺內(nèi)酯(20 mg/d)聯(lián)合曲美他嗪治療老年CHF,在抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)及心室重構(gòu)方面取得滿意效果,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2016年1月至2017年1月選取武警廣東醫(yī)院老年病科收治的CHF病人共108例為研究對象。所有病人均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南》(2014版)制定的CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥60歲;(2)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)<40%;(2)紐約心臟學(xué)會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重肝腎功能不全者;(2)明確藥物過敏史者;(3)因酗酒或全身性疾病所致的繼發(fā)性心力衰竭。所有入組病人按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組54例。對照組男30例,女24例;年齡60～83歲,平均(68.7±7.1)歲;NYHA分級Ⅱ級21例,Ⅲ級22例,Ⅳ級11例。觀察組男31例,女23例;年齡61～80歲,平均(70.2±6.8)歲;NYHA分級Ⅱ級19例,Ⅲ級23例,Ⅳ級12例。2組病人性別、年齡、NYHA分級比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法 2組病人均給予基礎(chǔ)治療,包括控制原發(fā)疾病、擴(kuò)血管、利尿及限鹽等。對照組給予曲美他嗪(生產(chǎn)廠家:施維雅制藥有限公司)口服,20 mg/次,3次/d;觀察組采用螺內(nèi)酯聯(lián)合曲美他嗪治療,螺內(nèi)酯片(生產(chǎn)廠家:杭州民生制藥有限公司)口服,20 mg/次,1次/d,曲美他嗪用法用量同對照組。2組均連續(xù)用藥3個月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)血清炎癥指標(biāo):分別于治療前及治療后,采集病人血樣,采用ELISA法檢測血清超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)表達(dá)。(2)心室重構(gòu)相關(guān)指標(biāo):分別于治療前及治療后,采用彩色多普勒心動超聲檢查病人心室重構(gòu)情況,記錄LVEF、左室收縮末徑(left ventricular end-systolic diamete,LVESD)、左室舒張末徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)。(3)心功能相關(guān)指標(biāo):分別于治療前及治療后,采集病人血樣,采用ELISA法檢測血清N末端腦鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)及肌鈣蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)水平;采用6 min步行距離(6MWD)試驗(yàn)評價(jià)病人運(yùn)動耐量。

2 結(jié)果

2.1 血清炎癥指標(biāo)比較 治療前,觀察組和對照組血清hs-CRP、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組血清hs-CRP、TNF-α水平均較治療前明顯下降,觀察組較對照組降低更顯著(P<0.05)。見表1。

2.2 心室重構(gòu)指標(biāo)比較 治療前,觀察組和對照組LVEF、LVESD、LVEDD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,觀察組LVEF較對照組顯著增高(P<0.05),LVESD、LVEDD較對照組顯著降低(P<0.05),見表2。

2.3 心功能指標(biāo)比較 治療前,觀察組和對照組NT-proBNP、cTnT、6MWD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,觀察組6MWD較對照組顯著增高(P<0.05),NT-proBNP、cTnT較對照組顯著降低(P<0.05)。見表3。

表1 2組治療前后炎癥指標(biāo)比較

注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

表2 2組治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)比較

注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

表3 2組治療前后NT-proBNP、cTnT、6MWD比較

注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

2.4 不良反應(yīng) 2組病人均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì),CHF總體發(fā)病率為1.5%～2.0%,隨年齡增長其發(fā)病率逐漸遞增,65歲以上人群CHF發(fā)病率增至6%～10%,其5年存活率與惡性腫瘤相仿,嚴(yán)重威脅老年人生命健康[5]。探討安全、有效的老年CHF治療策略是臨床亟待解決的問題。

本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后6MWD較對照組顯著增高(P<0.05),且NT-proBNP、cTnT較對照組顯著降低(P<0.05),提示相較于單純曲美他嗪治療,目標(biāo)劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合曲美他嗪治療更有利于老年CHF病人心功能的改善。曲美他嗪屬于哌嗪類衍生物,其可通過改變心肌細(xì)胞有氧代謝過程,發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用,提高心肌細(xì)胞對缺氧的耐受能力,且不會對血流動力學(xué)造成影響,無顯著的負(fù)性肌力和血管擴(kuò)張作用[6]。研究表明,曲美他嗪具有抗炎和抑制心室重構(gòu)的雙重作用[7-8]。但單純采用曲美他嗪治療CHF的效果并不理想,對于病情復(fù)雜的老年CHF病人尤甚。螺內(nèi)酯具有與醛固酮相似的化學(xué)結(jié)構(gòu),可競爭性抑制醛固酮,從而拮抗醛固酮誘發(fā)的心室重構(gòu)。既往臨床多采用大劑量螺內(nèi)酯(60 mg/d)進(jìn)行CHF治療,可有效抑制炎癥反應(yīng)和心室重構(gòu),提高LVEF,改善臨床癥狀[9]。但大劑量螺內(nèi)酯也易誘發(fā)高血鉀癥,存在一定安全隱患。近年來,小劑量螺內(nèi)酯(10～20 mg/d)治療CHF的觀點(diǎn)得到普遍認(rèn)同?！吨袊牧λソ咴\斷和治療指南》(2014版)中明確將20 mg/d螺內(nèi)酯定義為“目標(biāo)劑量”。臨床關(guān)于目標(biāo)劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合曲美他嗪治療老年CHF的研究鮮見報(bào)道。

炎癥反應(yīng)是心室重構(gòu)的重要誘因,劇烈的炎癥反應(yīng)可誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡和心肌纖維化,從而加速心室重構(gòu)進(jìn)展[10]。本研究結(jié)果表明,觀察組治療后血清hs-CRP、TNF-α水平較對照組顯著降低(P<0.05),提示目標(biāo)劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合曲美他嗪具有協(xié)同效應(yīng),可顯著抑制老年CHF病人機(jī)體炎癥反應(yīng),其效果優(yōu)于單純曲美他嗪治療。心室重構(gòu)與CHF發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。心室重構(gòu)可導(dǎo)致心肌細(xì)胞水腫、損傷,使心肌順應(yīng)性和收縮力降低,誘發(fā)心力衰竭。隨著心室重構(gòu)的進(jìn)展,心肌順應(yīng)性和收縮力進(jìn)一步降低,從而導(dǎo)致心力衰竭惡化[11-14]。因此,改善心室重構(gòu)是治療CHF的重要環(huán)節(jié)。本研究結(jié)果表明,觀察組LVEF較對照組顯著增高(P<0.05),LVESD、LVEDD較對照組顯著降低(P<0.05),提示目標(biāo)劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合曲美他嗪治療可顯著改善老年CHF病人心室重構(gòu),其效果優(yōu)于單純曲美他嗪治療。而二者協(xié)同抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)和心室重構(gòu)也是其治療老年CHF主要作用機(jī)制。

綜上所述,目標(biāo)劑量螺內(nèi)酯(20 mg/d)聯(lián)合曲美他嗪治療老年CHF病人,可有效抑制炎癥反應(yīng)及心室重構(gòu),改善心功能。但由于本研究納入病例較少、隨訪時(shí)間較短,故研究結(jié)論可能存在一定偏倚,仍有待多中心、大樣本的深入研究。

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