葶藶大棗瀉肺湯合苓桂術(shù)甘湯加減治療晚期肺癌合并惡性胸腔積液臨床研究*

李秋薦，耿 良

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(鄭州 450000)

肺癌為臨床具有較高發(fā)病率的惡性腫瘤，不僅可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也可對(duì)患者的生命安全造成嚴(yán)重的威脅[1-2]。惡性胸腔積液(MPE)為晚期肺癌最為常見的并發(fā)癥，其可誘發(fā)呼吸、循環(huán)衰竭，進(jìn)而對(duì)患者的預(yù)后造成嚴(yán)重的影響[3]。胸腔閉式引流及藥物化療為目前治療晚期肺癌合并MPE最為主要的方法，但其治療效果往往并不十分理想，而近年來臨床觀察顯示，辨證應(yīng)用中藥湯劑在晚期肺癌合并MPE的治療中具有較為理想的應(yīng)用效果[4-5]。本研究將葶藶大棗瀉肺湯和苓桂術(shù)甘湯加減應(yīng)用于晚期肺癌合并MPE的治療中，效果較好。

資料與方法

1 一般資料

將80例晚期肺癌合并MPE患者作為觀察對(duì)象，并應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為接受單純西醫(yī)治療的對(duì)照組及接受西醫(yī)聯(lián)合葶藶大棗瀉肺湯和苓桂術(shù)甘湯加減治療的治療組，每組40例。對(duì)照組：男22例，女18例；年齡40～60歲，平均年齡(51.12±8.07)歲；B超下胸腔積液深度3～6 cm，平均(4.33±1.16)cm；KPS評(píng)分60～78分，平均年齡(69.16±6.25)分；鱗癌18例，腺癌16例，鱗腺癌6例；低分化20例，中分化15例，高分化5例。治療組：男23例，女17例；年齡40～59歲，平均年齡(51.25±8.01)歲；B超下胸腔積液深度3～6 cm，平均(4.29±1.25)cm；KPS評(píng)分60～79分，平均(69.23±6.31)分；鱗癌20例，腺癌18例，鱗腺癌2例；低分化21例，中分化13例，高分化6例。兩組間一般資料比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理性檢查，明確診斷為晚期肺癌；經(jīng)影像學(xué)檢查明確存在可測(cè)量MPE；年齡18～60歲；KPS評(píng)分≥60分；授權(quán)委托人簽署知情同意書；本研究治療方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在其他部位惡性腫瘤者；存在化療禁忌癥者；無法耐受中藥湯劑治療者；預(yù)生存期<3個(gè)月者；存在嚴(yán)重心腦血管疾病者；存在嚴(yán)重肝腎功能不全者；存在意識(shí)障礙者；存在免疫系統(tǒng)疾病者。

2 治療方法

對(duì)照組單純接受西醫(yī)治療，治療方案包括胸腔閉式引流及多西他賽聯(lián)合卡鉑化療。其中胸腔閉式引流每日引流量不超過1000 ml，而化療中于化療第1天給予多西他賽靜點(diǎn)，用藥計(jì)量為75 mg/m2，靜滴時(shí)間為1 h，于化療第2天給予卡鉑靜點(diǎn)，用藥劑量為5 mg/(ml·min)，每3周化療1次，連續(xù)治療9周。觀察組在對(duì)照組治療的同時(shí)給予葶藶大棗瀉肺湯和苓桂術(shù)甘湯加減治療。主方：生黃芪20 g，茯苓、炒白術(shù)、葶藶子各15 g，桂枝、法半夏、澤漆各10 g，白花蛇舌草30 g，炙甘草6 g，大棗10枚。對(duì)于氣虛痰濕者，加澤瀉、豬苓各10 g；對(duì)于氣陰兩虛者，加丹參、陳皮各10 g；對(duì)于氣血瘀滯者，加紅花、桃仁各10 g。每日一劑，水煎300 ml，分早中晚3次溫服。治療時(shí)間同樣為9周。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

所觀察的外周血T淋巴細(xì)胞CD3+亞群(CD3+)、T淋巴細(xì)胞CD4+亞群(CD4+)及T淋巴細(xì)胞CD8+亞群(CD8+)三項(xiàng)，檢查設(shè)備應(yīng)用Epics-XL Ⅱ型流式細(xì)胞儀。治療后1、3、5、9周時(shí)，對(duì)患者進(jìn)行檢測(cè) D-二聚體水平。治療9周后檢查測(cè)試患者肺功能情況，肺功能指標(biāo)包括：用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/ FVC、最大呼氣流速(PEER)。同時(shí)患者在治療過程中，每組對(duì)患者進(jìn)行一次B超檢查，并參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)新標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，以胸水消失且持續(xù)超過4周者為完全緩解，以胸水減少超過50%且持續(xù)超過4周者為部分緩解，以胸水減少低于50%且無病變?cè)黾訛榉€(wěn)定，以胸水無減少或增加為進(jìn)展。以完全緩解率及部分緩解率之和為有效率，以完全緩解率、部分緩解率及穩(wěn)定率之和為控制率，對(duì)比兩組治療有效率及控制率。此外，對(duì)比兩組治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率。治療后9周，采用生活質(zhì)量核心量表(QLQ-C30)對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[6]。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，并分別應(yīng)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差及百分率表示計(jì)量及計(jì)數(shù)資料，同時(shí)以t檢驗(yàn)及卡方檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量及計(jì)數(shù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)P<0.05為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié) 果

1 兩組免疫功能指標(biāo)分析

對(duì)照組治療9周后CD3+及CD4+與入組時(shí)比較顯著升高，而CD8+與入組時(shí)比較降低，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組入組時(shí)CD3+、CD4+及CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療9周后CD3+及CD4+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),見表1。

表1 兩組免疫功能指標(biāo)分析

2 治療后兩組患者D-二聚體水平比較 治療后1、3、5、9周時(shí)，觀察組D-二聚體水平均明顯比對(duì)照組下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 治療后不同時(shí)間兩組患者D-二聚體水平比較

3 兩組患者治療后肺功能情況比較 觀察組FVC、FEV1、FEV1/ FVC、PEER均比對(duì)照組明顯改善(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者肺功能指標(biāo)比較

4 兩組治療總有效率分析 在完成9周治療后，兩組間治療有效率比較，未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，而治療組控制率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

5 兩組治療不良反應(yīng)比較 對(duì)照組在9周治療時(shí)間發(fā)生惡心嘔吐6例，骨髓抑制5例，頭暈頭痛4例，腹瀉14例，總發(fā)生率為72.50%。治療組在9周治療時(shí)間發(fā)生惡心嘔吐7例，骨髓抑制6例，頭暈頭痛3例，腹瀉10例，總發(fā)生率為65.00%。兩組間比較，差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

6 兩組患者生活質(zhì)量情況比較 排除死亡者，治療9周后，觀察組的生活質(zhì)量各維度評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

討 論

肺癌是臨床最常見的惡性腫瘤，又被稱為支氣管肺癌。其發(fā)病原因較多，包括職業(yè)致癌因子、吸煙、電離輻射、空氣污染、飲食與營(yíng)養(yǎng)及遺傳和基因改變等[7]。隨著我國人口老齡化的加劇及環(huán)境污染日益加重，肺癌發(fā)病率也在不斷增加，惡性胸腔積液是晚期肺癌常見伴隨癥。晚期肺癌合并MPE其當(dāng)屬中醫(yī)“懸飲”的診療范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病的病機(jī)主要為久病中陽虧虛，而復(fù)感外邪，致津液運(yùn)行失常，水飲停于脅下，故致本病的發(fā)生[8]。因水液代謝與肺、脾及腎三臟密切相關(guān)，故臨床在本病的治療中，主要以調(diào)節(jié)肺、脾及腎三臟功能為主，臨床治療效果均較為理想。

D-二聚體是一種交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，當(dāng)血液處于高凝狀態(tài)及纖溶活性增強(qiáng)時(shí)，D-二聚體的含量也會(huì)處于高水平狀態(tài)，肺癌患者處于高凝狀態(tài)，晚期肺癌患者尤其是惡性胸腔積液者血清D-二聚體較不伴有胸腔積液的患者要升高[9]。本研究治療后觀察組血清D-二聚體水平比對(duì)照組下降，這是因?yàn)辇埧闼灉衫[，減輕手術(shù)創(chuàng)傷及放化療對(duì)血管壁的損傷，減除血液高凝狀態(tài)，從而使D-二聚體水平下降。

肺癌的形成與機(jī)體免疫功能關(guān)系密切，免疫系統(tǒng)會(huì)通過識(shí)別并監(jiān)視腫瘤細(xì)胞并進(jìn)行殺傷清除。腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答主要通過T細(xì)胞介導(dǎo)，對(duì)T細(xì)胞亞群的測(cè)定可作為療效及預(yù)后判定的參考指標(biāo)之一。CD3+是所有成熟T細(xì)胞表面抗原表達(dá)，可協(xié)助對(duì)T細(xì)胞抗原受體的識(shí)別。T細(xì)胞可分為CD4+和CD8+T細(xì)胞，CD4+是輔助性T細(xì)胞，具有免疫正調(diào)節(jié)性功能；CD8+是T細(xì)胞主要為細(xì)胞毒性和抑制性細(xì)胞，會(huì)導(dǎo)致免疫功能紊亂[10]。目前吳鉅凌等在肺癌大量胸腔積液患者的治療中，將中藥龍葵葶藶湯應(yīng)用于其中，結(jié)果顯示，龍葵葶藶湯可顯著的改善患者CD3+、CD4+、CD8+等細(xì)胞免疫指標(biāo)，并可改善患者的臨床治療效果。而本研究根據(jù)晚期肺癌合并MPE的臨床特點(diǎn)，將葶藶大棗瀉肺湯合苓桂術(shù)甘湯加減應(yīng)用于治療中，結(jié)果顯示：葶藶大棗瀉肺湯和苓桂術(shù)甘湯加減可有效的改善晚期肺癌合并MPE患者的免疫功能，并可在一定程度上改善患者的臨床治療效果，一定程度上恢復(fù)期肺功能，所得結(jié)果與吳鉅凌等所得結(jié)果相一致。

本研究所應(yīng)用的中藥湯劑，是由葶藶大棗瀉肺湯及苓桂術(shù)甘湯兩方加減而成。方中以既可瀉肺降氣又可利水消腫的葶藶子為君藥；以可益氣固表、利水消腫的生黃芪，可健脾利濕的茯苓、白術(shù)為臣藥，君臣藥物合用，可達(dá)固表益氣、健脾利濕之效；以可通陽逐水的澤漆，可健脾消痰的半夏，可清熱解毒、利尿除濕的白花蛇舌草，可溫陽化飲的桂枝及可補(bǔ)氣養(yǎng)血的大棗為佐藥，佐藥合用既可助君臣之藥達(dá)健脾利濕之效，又可達(dá)清熱解毒之功；同時(shí)以炙甘草調(diào)和諸藥[11]。

目前臨床藥物學(xué)研究同樣證實(shí)，本研究所應(yīng)用的中藥湯劑組成中，葶藶子中所含有的藥物有效成分，有著增強(qiáng)肺腎功能，改善循環(huán)的作用，有著顯著的利尿作用；黃芪中所含有的黃芪多糖則具有增強(qiáng)免疫功能的作用；茯苓、澤漆、半夏及白花蛇舌草有效成分則有著抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用[12-13]。而目前臨床研究結(jié)果同樣顯示，在多種惡性腫瘤的治療中，葶藶大棗瀉肺湯及苓桂術(shù)甘湯均具有較為理想的應(yīng)用效果[14]。

因肺癌晚期合并MPE易于復(fù)發(fā)，目前尹金磊等研究顯示，在肺癌并發(fā)惡性胸腔積液的治療中，中藥方劑清肺固金湯合葦莖湯不僅可顯著降低患者的積液量，同時(shí)也可有效的改善患者的生活質(zhì)量[15]。本研究受樣本量有限等影響，仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步觀察。

[1] 姚曉軍，劉倫旭.肺癌的流行病學(xué)及治療現(xiàn)狀[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22(8):1982-1986.

[2] 張仁鋒，張 巖，溫豐標(biāo)，等.6058例肺癌患者病理類型和臨床流行病學(xué)特征的分析[J].中國肺癌雜志，2016，19(3):129-135.

[3] 鄒 華，單錦露，李夢(mèng)俠，等.438例肺癌惡性胸腔積液的診治及預(yù)后因素分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2015，44(27):3794-3797，3802.

[4] 何文杰，江 波，李 佳，等.中心靜脈導(dǎo)管閉式引流聯(lián)合白細(xì)胞介素2腔內(nèi)灌注在晚期肺癌并惡性胸腔積液中的應(yīng)用[J].重慶醫(yī)學(xué)，2013，42(4):445-447.

[5] 郭 靜. 加味升降散聯(lián)合百令膠囊治療肺癌化療并發(fā)癥療效觀察[J].陜西中醫(yī)，2017，38(6):903-906.

[6] 陳淑琴, 馬麗敏, 朱曄涵. 肺癌高齡患者術(shù)后4個(gè)月內(nèi)癥狀和生活質(zhì)量的變化及其影響因素[J]. 安徽醫(yī)藥, 2016, 20(6):1108-1111.

[7] 劉志強(qiáng), 何 斐, 蔡 琳. 吸煙、被動(dòng)吸煙與肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的病例對(duì)照研究[J]. 中華疾病控制雜志, 2015, 19(2):145-149.

[8] 賀雪黛, 李 烜, 胡守友. 苓桂術(shù)甘湯合葶藶大棗瀉肺湯治療晚期肺腺癌合并惡性胸水臨床觀察[J]. 中國中醫(yī)急癥, 2016, 25(12):2340-2342.

[9] 何 陽, 劉洪強(qiáng), 王賽博,等. 血漿D-二聚體和纖維蛋白原測(cè)定評(píng)價(jià)中晚期肺癌患者介入治療效果[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2015, 23(4):491-493.

[10] 胡志萍, 甘 寧, 張光順,等. 白龍靈沙湯對(duì)非小細(xì)胞肺癌免疫功能的影響[J]. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2015, 21(4):182-185.

[11] 吳鉅凌，顧 亮.龍葵葶藶湯治療肺癌大量惡性胸腔積液及對(duì)患者細(xì)胞免疫功能的影響[J].中國中醫(yī)急癥，2014，23(2):242-243.

[12] 楊 云，赫金麗，孫亞萍，等.葶藶子化學(xué)拆分組分止咳祛痰平喘作用研究[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2015，17(3):514-519.

[13] 曹 艷，何利紅，孫 赟，等.黃芪甲苷對(duì)胃癌細(xì)胞SGC7901侵襲能力的影響及其機(jī)制探討[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2015，44(6):656-659.

[14] 劉俊保.苓桂術(shù)甘湯配合化學(xué)療法治療肺癌胸水30例[J].河南中醫(yī)，2013，33(1):19-20.

[15] 尹金磊，楊顯國，王慧蓮，等.清肺固金湯合葦莖湯治療肺癌并發(fā)惡性胸腔積液的療效觀察[J].中藥材，2015，38(8):1781-1783.