針?biāo)幗Y(jié)合治療阿片類藥物相關(guān)性便秘臨床研究*

姚艷麗，馬桂蓮，馬永劍

寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院(銀川 750001)

惡性腫瘤是威脅我國居民健康的主要慢性疾病之一。隨著社會(huì)、經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人口老齡化，我國大多數(shù)惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)。相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，全國人口死因順位，惡性腫瘤排在全死因的第二位，同時(shí)惡性腫瘤造成人群健康負(fù)擔(dān)嚴(yán)重并且人均住院費(fèi)用明顯高于其他疾病人均住院費(fèi)用。惡性腫瘤已成為嚴(yán)重危害我國人民生命和健康的常見病和多發(fā)病，影響居民期望壽命的主要疾病之一，也是導(dǎo)致我國疾病負(fù)擔(dān)加重的主要疾病之一。癌痛是惡性腫瘤患者主要痛苦之一，它在惡性腫瘤各期均可出現(xiàn)，初診惡性腫瘤患者約有25%伴有疼痛，晚期惡性腫瘤患者疼痛的發(fā)生率高達(dá)80%，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。2012年歐洲姑息治療委員會(huì)將阿片類鎮(zhèn)痛藥作為惡性腫瘤患者中重度疼痛的主要治療藥物[1]。但是阿片類藥物不良反應(yīng)較多，最常見的副作用之一即是便秘，阿片類藥物相關(guān)性便秘發(fā)生率高、癥狀持續(xù)時(shí)間長，這種便秘會(huì)持續(xù)存在于阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療的整個(gè)過程，是癌痛患者應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥最主要的困擾之一，不僅是癌癥患者額外的痛苦，更是阿片類藥物的使用瓶頸。不但影響阿片類鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛效果，也降低了癌痛患者的生活質(zhì)量。臨床醫(yī)師使用阿片類藥物治療惡性腫瘤時(shí)會(huì)預(yù)防性給予緩瀉劑，主要采用灌腸、增加腸動(dòng)力劑、瀉劑等治療，可短期緩解癥狀，但從根本上未能解決問題，一旦停藥癥狀往往會(huì)反復(fù)[2]，療效并不令人滿意。

惡性腫瘤中醫(yī)屬于"癥瘕"、"臟毒"、"巖"、"石"等范疇，該病的病因病機(jī)復(fù)雜，多認(rèn)為是本虛標(biāo)實(shí)，臨床中多是虛實(shí)夾雜，陰陽失調(diào)，寒熱錯(cuò)雜，水濕、痰飲、瘀血等邪氣相互交錯(cuò)形成的正虛與邪結(jié)的復(fù)雜情形。惡性腫瘤阿片類藥物性便秘的常用中醫(yī)法為瀉下通便法，瀉下法包括寒下、溫下、峻下、潤下等，臨床報(bào)道多采用寒下及潤下法較多,溫下法常被忽視，我認(rèn)為中晚期癌痛患者，正氣虧虛，癌毒內(nèi)結(jié)，止痛當(dāng)為治療之首，阿片類藥物鎮(zhèn)痛為其治療作用，而作為其副反應(yīng)的便秘，則又成為了致病之邪。阿片類藥物的收澀影響氣機(jī)之變化，阻礙陽氣的輸布運(yùn)行，氣郁結(jié)滯，所致陰結(jié)便秘，腸道失潤，干澀燥結(jié)而成便秘。從癌癥、癌痛的病因病機(jī)分析，結(jié)合中醫(yī)的辨證分析，寒熱錯(cuò)雜、陽虛燥結(jié)之陰結(jié)便秘也是惡性腫瘤阿片類藥物相關(guān)性便秘的常見證型，對(duì)應(yīng)的治療應(yīng)以溫陽通下法。中醫(yī)采用辨證方法，以“調(diào)節(jié)陰陽”、“扶正祛邪”為根本之法，中藥結(jié)合針灸治療阿片類藥物引起的便秘療效顯著，對(duì)于緩解癌痛等惡性腫瘤相關(guān)癥狀亦有很好療效。本研究分析中藥湯劑結(jié)合針灸組的臨床治療效果，目的在于為臨床提供更多有效的治療方法，提高癌癥患者的生存質(zhì)量。

資料與方法

1 一般資料

嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，選取2016年4月至2018年4月我院中醫(yī)內(nèi)科和寧養(yǎng)院門診及住院患者共100例為研究對(duì)象，包括消化系統(tǒng)惡性腫瘤44例(食管惡性腫瘤2例、胰腺惡性腫瘤8例、胃惡性腫瘤9例、結(jié)直腸惡性腫瘤12例、肝惡性腫瘤9例、膽管惡性腫瘤4例)、呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤18例(肺惡性腫瘤15例、喉部惡性腫瘤3例)、血液系統(tǒng)惡性腫瘤5例(淋巴瘤3例、多發(fā)性骨髓瘤1例、慢性粒細(xì)胞增多癥1例)、生殖泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤33例(卵巢惡性腫瘤6例、宮頸惡性腫瘤10例、前列腺惡性腫瘤8例、腎臟惡性腫瘤3例、膀胱惡性腫瘤6例)。按照腫瘤TNM臨床分期，Ⅰ期(早期癌)共有31例、Ⅱ期(輕度癌)共有27例、Ⅲ期(中期癌)共有24例、IV期(進(jìn)行癌)共有18例。上述研究對(duì)象中男47例，女53例，年齡在40～65歲之間，平均年齡為(52.5±0.21)歲，以數(shù)字法隨機(jī)分為五組，每組各20例。簽署知情同意書，本研究全程接受寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)監(jiān)督。其中針灸組男11例，女9例，年齡在52～60歲之間，平均年齡為(56.0±0.28)歲。中藥組男8例，女12例，年齡在40～58歲之間，平均年齡為(49.0±0.24)歲。針?biāo)幒现谓M男9例，女11例，年齡在46～65歲之間，平均年齡為(55.5±0.27)歲。西藥組男9例，女11例，年齡在51～60歲之間，平均年齡為(55.0±0.25)歲。安慰劑組男10例，女10例，年齡在48～65歲之間，平均年齡為(56.5±0.28)歲。五組患者在性別、年齡以及病情程度上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

惡性腫瘤診斷：參照中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司編：《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。便秘西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)結(jié)直腸肛門外科學(xué)組研究制定并于2013年發(fā)布的《中國慢性便秘診治指南(2013，武漢)》[4]：必須包括下列2項(xiàng)或2項(xiàng)以上：①至少25%的排便感到費(fèi)力，②至少25%的排便為干球糞或硬糞，③至少25%的排便有不盡感，④至少25%的排便有肛門直腸梗阻感和(或)堵塞感，⑤至少25%的排便需手法輔助(如用手指協(xié)助排便、盆底支持)，⑥每周排便少于3次。不用瀉藥時(shí)很少出現(xiàn)稀便。不符合腸易激綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。便秘中醫(yī)診斷及證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)2009年制定發(fā)布的《慢性便秘中醫(yī)診療共識(shí)意見(2009，深圳)》[5]及《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》：本課題研究的便秘為辨證為脾腎陽虛型。主癥：大便干或不干，排出困難；脈沉遲。次癥：腹中冷痛，得熱則減；小便清長；四肢不溫；面色咣自；舌淡苔自。上述證候確定：主癥必備，加次癥2項(xiàng)以上即可診斷。診斷明確的中、重度癌性疼痛，需服用阿片類藥物止痛者，凡符合西醫(yī)慢性便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)且中醫(yī)辨證屬脾腎陽虛為主證型者為納入病例。

排除慢性胃腸道疾病病史，如腸易激綜合征，癌癥診斷前即存在的慢性便秘病史，克羅恩氏病，潰瘍性結(jié)腸炎，盆腔放療后結(jié)直腸放射性炎癥，腹腔結(jié)核以及炎性反應(yīng)、內(nèi)分泌及代謝病、其他藥物等引起的腸粘連、腸麻痹、機(jī)械性腸梗阻者；晚期危重患者，預(yù)計(jì)生存期小于3個(gè)月者；合并有嚴(yán)重心、肝、腎等臟器損害的患者；孕婦、哺乳期婦女、精神病患者；已知對(duì)中藥過敏者；對(duì)針灸治療暈針者；入組前6周內(nèi)有腹部手術(shù)史；癌癥診斷前即存在便秘，長期服用瀉藥；放化療期間的患者或放化療結(jié)束不滿2個(gè)月者。

2 治療方法 將研究的100例患者隨機(jī)分為五組：針灸組、中藥湯劑組、中藥湯劑結(jié)合針灸組、西藥組、安慰劑組。在規(guī)范接受阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療過程中，五組都接受相同的心理輔導(dǎo)、便秘健康教育、指導(dǎo)合理膳食等護(hù)理措施。禁用其他與防治便秘有關(guān)的藥物，在此基礎(chǔ)上：辨證為脾腎陽虛型，中藥湯劑組給予中藥溫脾通關(guān)湯口服，方劑組成及劑量如下：人參、當(dāng)歸、知母各9 g，制附子、干姜、赤芍、炙甘草、枳殼、丹皮、大黃各6 g, 肉桂4 g，元參12 g。兼腹脹者，加健脾理氣之品木香，萊菔子；兼口干、大便干結(jié)者，加滋陰潤燥之品生地、玄參；兼乏力者，加健脾益氣之品黃芪、陳皮。針灸組給予針刺足三里及四關(guān)穴治療，中藥湯劑結(jié)合針灸組給予中藥溫脾通關(guān)湯結(jié)合針刺足三里及四關(guān)穴，西藥組給予聚乙二醇4000散劑口服，安慰劑組給予安慰劑(淀粉片)。中藥水煎200 ml，2次/d，餐后服；針灸每日1次，留針15 min；聚乙二醇散劑，每次1袋，2次/d，每袋內(nèi)容物溶于200 ml水中后服用，可視患者具體情況調(diào)整劑量。淀粉片，每次1片，2次/d。治療過程為15 d，共觀察患者30 d。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察并記錄患者入組后第1天和第8天干預(yù)前的便秘及癌痛評(píng)分，并對(duì)患者結(jié)束治療后第15天再次進(jìn)行便秘及癌痛評(píng)分，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出結(jié)論。(即1、8、15 天3個(gè)時(shí)間點(diǎn))。便秘評(píng)分量表：參考2005年美國胃腸學(xué)會(huì)制定的便秘評(píng)分量表(CCS)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)肛腸外科學(xué)組制定的便秘癥狀及療效評(píng)估[7]。癌痛評(píng)分表：使用《疼痛程度數(shù)字評(píng)估量表》對(duì)患者疼痛程度進(jìn)行評(píng)估。將疼痛程度用0～10 個(gè)數(shù)字依次表示，0 表示無疼痛，10 表示最劇烈的疼痛。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，對(duì)患者臨床資料調(diào)查表評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的比較予以χ2檢驗(yàn)，計(jì)量數(shù)據(jù)予以t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 五組方法治療前便秘評(píng)分

針灸組(27.35±1.79)分；中藥組(27.85±1.60)分；針?biāo)幒现谓M(27.50±1.85)分；西藥組(27.30±1.87)分；安慰劑組(27.15±1.79)分。組間統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(F=0.45，P=0.77)。治療前便秘評(píng)分各組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，各組經(jīng)治療后對(duì)比有意義。五組方法治療前癌痛評(píng)分：針灸組(5.40±2.78)分；中藥組(5.70±2.70)分；針?biāo)幒现谓M(5.20±2.51)分；西藥組(5.35±2.30)分；安慰劑組(5.05±2.44)分，組間統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(F=0.18，P=0.95)。治療前癌痛評(píng)分各組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，各組經(jīng)治療后對(duì)比有意義。

2 不同治療期便秘評(píng)分

表1可見，針?biāo)幒现谓M治療第7天便秘評(píng)分優(yōu)于其他四組，與安慰劑組比較，明顯優(yōu)于安慰機(jī)組(P<0.01)。治療第14天便秘評(píng)分優(yōu)于其他四組，與安慰劑組比較，明顯優(yōu)于安慰機(jī)組(P<0.01)。

表1 五組方法不同治療期便秘評(píng)分表(分)

3 不同治療期癌痛評(píng)分 表2可見，針?biāo)幒现谓M、西藥組癌痛評(píng)分治療14 d后明顯優(yōu)于安慰劑組(P<0.01)。

表2 五組方法不同治療期癌痛評(píng)分表(分)

4 治療結(jié)束后觀察 14 d后便秘評(píng)分針灸組(17.0.±2.44)分；中藥組(10.90±3.70)分；針?biāo)幒现谓M(8.05±2.56)分；西藥組(18.01±7.07)分；安慰劑組(25.00±4.44)分，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(F=45.78，P=0.00)。針?biāo)幒现谓M、針灸組、中藥組治療后觀察14 d便秘評(píng)分優(yōu)于安慰劑組(P<0.01)。

5 治療結(jié)束后觀察

14 d后癌痛評(píng)分針灸組(2.90±1.89)分；中藥組(3.90±2.05)分；針?biāo)幒现谓M(2.00±1.21)分；西藥組(2.85±1.04)分；安慰劑組(4.95±2.28)分。治療結(jié)束后觀察14 d針?biāo)幒现谓M、西藥組優(yōu)于安慰劑組(P<0.01)。

討 論

癌癥，一直是人類攻克的難題之一，它帶給患者的痛苦，不僅僅是生命期限的縮短，更嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。其中癌痛便是癌癥臨床表現(xiàn)最突出的癥狀之一，在癌痛三階梯止痛的指導(dǎo)性文件中，中重度癌痛均用阿片類藥物，但阿片類藥物引起的多種副反應(yīng)是目前需要解決的問題之一。有關(guān)研究數(shù)據(jù)報(bào)道阿片類藥物相關(guān)性便秘發(fā)生率在60%以上，甚至有報(bào)道90%～100%[8]。研究表明阿片類藥物使胃腸道蠕動(dòng)時(shí)平滑肌的松弛[9-10]受到抑制，造成整個(gè)胃腸道的平滑肌痙攣[11],抑制胃蠕動(dòng)，同時(shí)使胃腸道腺體分泌減少，消化液分泌減少，引起糞便硬結(jié)。此外，阿片類藥物有很強(qiáng)的中樞抑制作用，抑制大腦排便反射。

中醫(yī)對(duì)阿片類藥物相關(guān)性便秘的病因病機(jī)研究較多，多認(rèn)為以“腎陽虛損”、“氣虛氣滯”、“津液不足”、“氣陰兩虛、燥熱內(nèi)結(jié)”等有關(guān)。我認(rèn)為阿片類藥物相關(guān)性便秘病機(jī)復(fù)雜，有患者素體陽虛、血虛的“內(nèi)因”，也有阿片類藥物“辛、燥”的“外因”，總之從內(nèi)因與外因關(guān)系分析，癌痛患者阿片類藥物相關(guān)性便秘的病機(jī)是陰陽失調(diào)，虛實(shí)夾雜，正虛邪結(jié)的復(fù)雜情形。張曉煒等[12]通過研究表明，辨證中藥湯劑可提高機(jī)體白蛋白含量，增強(qiáng)了抗腫瘤作用。在臨床治療中，我們發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在改善患者便秘及癌痛等生活質(zhì)量方面有很好的效果，部分患者阿片類藥物使用量亦有減少，而止痛效果不減，降低了副作用；另一方面針灸對(duì)于改善便秘及緩解癌痛都有確切療效，我們?cè)谂R床治療針灸取穴及穴位配伍上，發(fā)現(xiàn)足三里穴及四關(guān)穴在使用頻率及配合使用頻率較高，二者配合取得較好的臨床療效。該研究中，針刺的穴位選取足三里及四關(guān)穴，足三里為足陽明胃經(jīng)原穴，能夠健脾燥濕，激發(fā)胃氣，引氣下行，調(diào)節(jié)胃腸功能，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，緩解便秘等癥狀。四關(guān)穴之太沖、合谷為足厥陰肝經(jīng)和手陽明大腸經(jīng)原穴，能調(diào)節(jié)氣機(jī)的升降，對(duì)“陰平陽秘”起著重要的作用。明代針灸家楊繼洲稱“四關(guān)者，五臟有六腑，六腑有十二原，出于四關(guān)，太沖、合谷是也”。溫脾湯首載于《備急千金要方》，為溫下法代表方，滋腎通關(guān)丸為李東垣創(chuàng)制，能調(diào)節(jié)寒熱，調(diào)節(jié)陰陽，潤腎燥通陽，我們將以上兩方相合并進(jìn)行化裁組方，命名溫脾通關(guān)湯。針刺穴位選取足三里及四關(guān)穴，足三里為足陽明胃經(jīng)合穴，能夠燥化脾濕，激發(fā)胃氣，引氣下行，主治便秘。四關(guān)穴之太沖合谷為足厥陰肝經(jīng)和足手陽肝太陽經(jīng)原穴，能調(diào)節(jié)氣機(jī)的升降，對(duì)“陰平陽秘”起著重要的作用。針?biāo)幒现嗡x的湯劑及針刺穴位，均是以“虛”及“閉”為機(jī)理，方中人參、附子、干姜、肉桂、知母等藥物協(xié)同足三里穴位以治“本”為主，赤芍、枳殼、丹皮、大黃等藥物協(xié)同四關(guān)穴以治“閉”為主，大大提高了溫陽健脾、瀉下寒積之功。

本課題以服用奧施康定的病例作為研究對(duì)象，奧施康定常見的副作用有：便秘、惡心、乏力、頭暈、頭痛、皮膚瘙癢等，其中便秘最為常見，觀察口服中藥湯劑溫脾通關(guān)湯結(jié)合針灸治療奧施康定所致便秘，綜合評(píng)價(jià)出最優(yōu)的治療方法，以治療后患者的評(píng)分調(diào)查分析，治療7天后及14 d，無論是便秘癥狀的改善還是癌痛癥狀的改善，均以針?biāo)幉⒅谓M療效顯著，其次為西藥組，說明單純的中藥治療或針刺穴位治療對(duì)臨床療效的改善并不如西藥組。西藥組選用聚乙二醇散，該藥為滲透性緩瀉劑，通過氫鍵結(jié)合水分子而發(fā)生作用，可以增加腸道內(nèi)液體的保有量，軟化糞便，刺激排便反射而利于糞便的最終排出。惡性腫瘤屬于消耗性疾病，我們分析認(rèn)為多數(shù)患者具有胃腸功能動(dòng)力不足、蠕動(dòng)差等特點(diǎn)，因此對(duì)癌癥患者便秘的治療過程中，配合針刺方法能有效的促進(jìn)腸蠕動(dòng)、促進(jìn)排泄，使得中藥湯劑發(fā)揮更佳的療效。在對(duì)患者結(jié)束治療后14 d的療效評(píng)價(jià)中，便秘癥狀的改善以針?biāo)幉⒅谓M及中藥組療效較好，此時(shí)西藥組已不占優(yōu)勢(shì)，我們分析認(rèn)為此結(jié)果可能與癌痛患者“素體虧虛”，接受中藥治療需要一定的吸收時(shí)間有關(guān)，中藥從根本上提高患者脾腎功能，增強(qiáng)胃腸動(dòng)力，調(diào)動(dòng)患者自身能力排便，故持續(xù)時(shí)間久于西藥組，后續(xù)中可再研究治療后停藥28 d的便秘改善情況，以期驗(yàn)證該觀點(diǎn)。

總之，應(yīng)用扶正溫下法治療癌癥患者阿片類藥物相關(guān)性便秘體現(xiàn)了中醫(yī)治病必求于本的基本原則及標(biāo)本兼顧的治療方法。對(duì)于阿片類藥物相關(guān)性便秘的癌痛患者，應(yīng)用溫陽通下法配合針刺足三里、四關(guān)穴，不但能消除便秘癥狀，還能緩解癌痛痛苦，大大改善中晚期癌癥患者生活質(zhì)量。

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