腦苷肌肽注射液與復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液治療新生兒缺氧缺血性腦病的臨床療效比較和成本分析

趙丹，胡東懿，岑敏，陳超，朱小琴

缺氧缺血性腦?。℉IE）是新生兒常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變之一，主要由新生兒宮內(nèi)窘迫、窒息而導(dǎo)致缺血缺氧引起，臨床常采用藥物治療以改善患兒腦組織缺血缺氧狀態(tài)，增強(qiáng)腦組織對(duì)缺血缺氧的耐受性，促進(jìn)神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能恢復(fù)［1］。腦苷肌肽注射液和復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液是臨床常用的營(yíng)養(yǎng)腦部神經(jīng)、改善腦代謝藥物，均可促進(jìn)受損神經(jīng)組織修復(fù)、再生及神經(jīng)支配功能恢復(fù)，激活多肽并促進(jìn)神經(jīng)元蛋白質(zhì)合成，補(bǔ)充神經(jīng)代謝所需的特異性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，改善腦神經(jīng)新陳代謝。陳路佳等［2］研究結(jié)果顯示，腦苷肌肽注射液能有效提高新生兒HIE治療有效率，縮短患兒驚厥、昏迷、顱內(nèi)高壓、肌張力異常、原始反射恢復(fù)時(shí)間等，減少后遺癥的發(fā)生且安全性較高。郭世杰等［3］研究表明，復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液治療新生兒HIE的效果確切，可有效改善患兒意識(shí)狀態(tài)并促進(jìn)患兒肌力恢復(fù)，且用藥期間未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。但目前關(guān)于腦苷肌肽注射液與復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液治療新生兒HIE臨床療效及成本孰更優(yōu)的研究報(bào)道較少，本研究旨在比較腦苷肌肽注射液與復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液治療新生兒HIE的臨床療效和成本，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)［4］：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）有明確宮內(nèi)窘迫或窒息史；（3）存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀且持續(xù)時(shí)間≥24 h；（4）顱腦CT平掃符合HIE表現(xiàn)，并排除宮內(nèi)感染、先天性畸形及嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在先天畸形、呼吸道感染、顱內(nèi)出血、先天性心臟病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能異常及對(duì)腦苷肌肽注射液或復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液過敏者。

1.2 一般資料 選取2014年11月—2016年11月鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院兒科收治的HIE患兒150例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為腦苷肌肽組和復(fù)方腦肽節(jié)苷脂組，每組75例。兩組患兒性別、胎齡、體質(zhì)量、病情嚴(yán)重程度、阿普加（Apgar）評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患兒家屬對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 兩組患兒入院后均給予吸氧、鎮(zhèn)靜、控制驚厥、降低顱內(nèi)壓、控制血壓、糾正酸中毒和電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療，腦苷肌肽組患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予腦苷肌肽注射液（吉林四環(huán)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H22025046，規(guī)格：2 ml/支）2 ml+5%葡萄糖溶液50 ml靜脈滴注，1次/d；復(fù)方腦肽節(jié)苷脂組患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液（吉林步長(zhǎng)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H22026472，規(guī)格：2 ml/支）2 ml+5%葡萄糖溶液50 ml靜脈滴注，1次/d。兩組患兒均連續(xù)治療14 d。

表1 兩組患兒一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效［5］臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：治療7 d內(nèi)患兒面色紅潤(rùn)，呼吸平穩(wěn)，哭聲有力，心率＞100次/min，原始反射恢復(fù)，肌張力恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：治療7～14 d患兒上述臨床癥狀、體征有所改善，但未完全恢復(fù)正常；無效：治療14 d后患兒上述臨床癥狀、體征無明顯變化，甚至出現(xiàn)惡化。

1.4.2 新生兒神經(jīng)行為（NBNA）評(píng)分［6］采用NBNA評(píng)分評(píng)估兩組患兒治療前及治療后7、14 d神經(jīng)功能，包括行為能力、被動(dòng)肌張力、主動(dòng)肌張力、原始反射和一般評(píng)估5個(gè)方面，共20項(xiàng)，滿分40分，NBNA評(píng)分越高表明神經(jīng)功能越好。

1.4.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 分別采集兩組患兒出生后第1天和治療結(jié)束后清晨空腹靜脈血2 ml并置于真空采血管內(nèi)，3 000 r/min低溫離心10 min，取上清，置于-20 ℃環(huán)境下保存待測(cè)。采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平，使用德國(guó)羅氏電化學(xué)發(fā)光分析儀及Cobase601、德國(guó)羅氏診斷試劑盒；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清S-100蛋白水平，使用大連泛邦化工技術(shù)開發(fā)有限公司提供的S-100試劑盒；采用雙抗體夾心ELISA檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平，使用上海藍(lán)基生物科技有限公司提供的VEGF試劑盒。以上檢測(cè)均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4.4 不良反應(yīng) 觀察兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.5 隨訪 由2名研究者對(duì)兩組患兒進(jìn)行出院后上門隨訪，隨訪12個(gè)月，記錄其后遺癥發(fā)生情況，包括智力低下、語言障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇和腦癱。

1.4.6 成本分析及敏感性分析 因患兒住院治療期間陪護(hù)人員的誤工費(fèi)、交通費(fèi)、陪護(hù)費(fèi)等成本不易準(zhǔn)確計(jì)算，因此本研究?jī)H考慮直接醫(yī)療成本，直接醫(yī)療成本=床位費(fèi)+檢查費(fèi)+化驗(yàn)費(fèi)+護(hù)理費(fèi)+治療費(fèi)+藥品費(fèi)+不良反應(yīng)干預(yù)費(fèi)，其中床位費(fèi)、檢查費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)、護(hù)理費(fèi)、治療費(fèi)兩組相同，不良反應(yīng)干預(yù)費(fèi)兩組均為零，腦苷肌肽組患兒藥品費(fèi)為66.9元/d，復(fù)方腦肽節(jié)苷脂組患兒藥品費(fèi)為172.3元/d；治療效果相同時(shí)可采用最小成本分析法進(jìn)行藥物成本分析，成本較小的方案即為較佳方案［7］?？紤]新一輪醫(yī)藥體制衛(wèi)生改革要求醫(yī)院藥品取消加成，因此本研究假設(shè)兩組患兒藥品費(fèi)均降低15%，床位費(fèi)、檢查費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)不變，護(hù)理費(fèi)、治療費(fèi)上漲50%后再重新計(jì)算直接醫(yī)療成本，進(jìn)行敏感性分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組患兒臨床療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=1.289，P＞0.05，見表 2）。

2.2 NBNA評(píng)分 治療前及治療后7、14 d兩組患兒NBNA評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 治療前后兩組患兒血清NSE、S-100蛋白、VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表4）。

2.4 不良反應(yīng)及后遺癥 兩組患兒治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；腦苷肌肽組患兒后遺癥發(fā)生率為25.5%，復(fù)方腦肽節(jié)苷脂組患兒后遺癥發(fā)生率為20.0%。兩組患兒隨訪期間后遺癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.722，P＞0.05，見表5）。

2.5 成本分析及敏感性分析 腦苷肌肽組患兒直接醫(yī)療成本為5 678.6元/人，低于復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液的7 154.2元/人；敏感性分析結(jié)果顯示，腦苷肌肽組患兒直接醫(yī)療成本為5 139.4元/人，低于復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液的6 673.8元/人。

表4 兩組患兒治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（x±s）Table 4 Comparison of laboratory examination results between the two groups before and after treatment

表2 兩組患兒臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two group

表3 兩組患兒治療前后NBNA評(píng)分比較（x±s，分）Table 3 Comparison of NBNA score between the two groups before and after treatment

表5 兩組患兒隨訪期間后遺癥發(fā)生情況〔n（%）〕Table 5 Incidence of sequelae of two groups during treatment

3 討論

新生兒HIE發(fā)病率為0.2%～0.4%，而新生兒重度HIE病死率為25%～30%［8］，HIE患兒若得不到及時(shí)、有效治療則可能導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)發(fā)育遲緩、智力低下、腦癱等，嚴(yán)重影響新生兒生長(zhǎng)發(fā)育、身心健康［9］。研究表明，HIE患兒病情越重、治療時(shí)間越長(zhǎng)則神經(jīng)功能損傷程度越重、治療越困難，檢測(cè)血清NSE、S-100蛋白、VEGF可早期診斷新生兒HIE，評(píng)估患兒病情嚴(yán)重程度及預(yù)后［10-11］。腦苷肌肽注射液與復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液均含多肽（3.2 mg/ml）和神經(jīng)節(jié)苷脂（50 μg/ml），其中腦苷肌肽注射液還含有游離氨基酸和核苷酸等，而游離氨基酸和核苷酸可提供受損神經(jīng)修復(fù)所需的特異性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液還含有次黃嘌呤等，而次黃嘌呤可改善腦細(xì)胞能量和物質(zhì)代謝、修復(fù)受損神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)［12］。

本研究結(jié)果顯示，兩組患兒臨床療效、治療前后NBNA評(píng)分及血清NSE、S-100蛋白、VEGF水平間均無明顯差異，且兩組患兒治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，隨訪期間后遺癥發(fā)生率亦無明顯差異，表明腦苷肌肽注射液與復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液治療新生兒HIE的臨床療效相當(dāng)，均可有效促進(jìn)患兒神經(jīng)功能恢復(fù)，減少后遺癥的發(fā)生，且安全性相似。成本-效益是臨床篩選最佳藥物治療方案的重要參考指標(biāo)，在臨床療效和安全性相當(dāng)?shù)那闆r下，成本最小的治療方案即為較佳方案，有助于減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、避免醫(yī)療資源浪費(fèi)，具有社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。本研究結(jié)果顯示，腦苷肌肽組患兒直接治療成本低于復(fù)方腦肽節(jié)苷脂組，表明腦苷肌肽注射液治療新生兒HIE更具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，是較佳方案，推薦臨床應(yīng)用；敏感性分析結(jié)果與成本分析結(jié)果一致，說明成本分析結(jié)果可靠。

綜上所述，腦苷肌肽注射液和復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液治療新生兒HIE的臨床療效相當(dāng)，均可有效促進(jìn)患兒神經(jīng)功能恢復(fù)，減少后遺癥的發(fā)生，且安全性相似，但腦苷肌肽注射液治療新生兒HIE更具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，是較佳方案。本研究為單中心研究，樣本量較小且僅考慮了直接醫(yī)療成本，所得結(jié)果仍有待擴(kuò)大樣本量、進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

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