心血管疾病PET顯像劑研究進(jìn)展

馬 慧，梁 宏，徐萬幫，唐剛?cè)A

(1.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 廣東省醫(yī)用放射性藥物轉(zhuǎn)化應(yīng)用工程技術(shù)研究中心 核醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510080； 2.廣東省藥品檢驗(yàn)所，廣東 廣州 510180)

心血管疾病發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅人類健康，更加靈敏和特異的檢測(cè)手段，對(duì)實(shí)現(xiàn)心血管疾病的早期診斷和個(gè)性化治療具有重要有意義。正電子發(fā)射斷層顯像(PET)可以無創(chuàng)性地反映冠狀動(dòng)脈病變及心臟功能變化[1]。

心臟PET顯像利用正電子放射性核素標(biāo)記的化合物作為顯像劑，在人體內(nèi)以特異性或非特異性方式聚集于心臟血管或心肌內(nèi)，通過對(duì)圖像的采集及計(jì)算機(jī)軟件后期重建，獲得正?；虿∽冃呐K組織的形態(tài)、功能及代謝方面的信息，對(duì)疾病定性、定量、定位診斷和療效評(píng)估。PET具有較高的靈敏度，空間分辨率；PET顯像劑物理半衰期較短，體內(nèi)清除較快，在顯像質(zhì)量不變的前提下，能降低患者可能接受的輻射劑量[2]。PET顯像劑的研制和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，是實(shí)現(xiàn)心血管疾病早期診斷，精準(zhǔn)治療和療效評(píng)估的基礎(chǔ)。本文主要介紹心血管疾病方面的PET顯像劑及其應(yīng)用進(jìn)展。

1 常用心臟PET顯像劑

PET顯像劑可分為血流灌注型顯像劑、代謝型顯像劑、乏氧顯像劑、凋亡顯像劑和結(jié)合型顯像劑[3]，結(jié)合型顯像劑包括心臟神經(jīng)受體類顯像劑、新生血管類顯像劑和淀粉類顯像劑等。目前主要用于科研和臨床的常用心臟PET顯像劑列于表1。

2 心臟PET顯像劑及其應(yīng)用

2.1 血流灌注型顯像劑

心肌灌注顯像(myocardial perfusion imaging, MPI)通過有功能的心肌細(xì)胞選擇性攝取血流灌注顯像劑，攝取量與心肌血流量成正比，而壞死或缺血心肌不攝取該顯像劑。因此，可根據(jù)心肌對(duì)顯像劑的攝取情況診斷心肌疾病，了解心肌供血情況和評(píng)價(jià)心肌活性。與單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(single photon emission computed tomography, SPECT)MPI相比，PET MPI具有較高的靈敏度和空間分辨率[4]，是目前定量分析心肌血流灌注情況的金標(biāo)準(zhǔn)，其診斷準(zhǔn)確率和提示預(yù)后能力也高于其他顯像技術(shù)。

傳統(tǒng)的血流灌注型PET顯像劑有15O-H2O，82Rb-RbCl和13N-NH3。15O-H2O在心臟血池和心肌間自由擴(kuò)散，首次通過率高，是理想的定量測(cè)定心肌血流的顯像劑，但無法獲得差異性MPI圖像及區(qū)分左室心肌活動(dòng)。82Rb-RbCl生產(chǎn)簡單，不需要回旋加速器，但首次攝取率和空間分辨率較低，且心肌攝取時(shí)可能影響細(xì)胞代謝。13N-NH3血池清除率高，半衰期(約9.96 min)較15O-H2O(約2.05 min)長，可以滿足負(fù)荷顯像的要求，應(yīng)用廣泛。但是，這些傳統(tǒng)顯像劑半衰期較短，15O-H2O和13N-NH3顯像時(shí)依賴回旋加速器，限制了臨床應(yīng)用。研究新型的MPI顯像劑具有重要意義，其中以18F標(biāo)記的顯像劑研究最為深入[5]，主要有還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide, NADH)-泛醌氧化還原酶(或稱線粒體復(fù)合物-Ⅰ，MC-Ⅰ)抑制劑類，如18F-Flurpiridaz(18F-BMS-747158-02)、18F-FP1OP、18F-FP2OP、18F-FP3OP和18F-RP1004等，以及親脂性陽離子類似物，如4-氟-18-氟芐基三苯基膦(4-18F-fluorobenzyl triphenyl phosphonium,18F-FBnTP)、4-氟-18-氟苯基三苯基膦(4-18F-fluoro-phenyl triphenyl phosphonium，18F-FTPP)。

MC-Ⅰ是噠螨靈類似物，主要存在于心肌細(xì)胞線粒體內(nèi)。18F-Flurpiridaz與MC-Ⅰ高度特異性結(jié)合，18F-Flurpiridaz可被心肌快速穩(wěn)定地?cái)z取，且首次攝取率高(>90%)，滯留時(shí)間長。與13N-NH3和82Rb-RbCl相比，18F-Flurpiridaz射程短，半衰期長，可以延遲顯像，圖像質(zhì)量與診斷準(zhǔn)確率更高，具有較好的應(yīng)用前景[6]。在大鼠心肌梗死(myocardical infarction, MI)模型中，Ji等[7]對(duì)比研究18F-FP1OP、18F-FP2OP和18F-FP3OP，發(fā)現(xiàn)18F-FP3OP穩(wěn)定性較好，對(duì)壞死心肌的靶向親和力最高。18F-FP3OP在鑒別壞死心肌、判斷心肌活力方面最有潛力。18F-FBnTP的吸收依賴線粒體膜勢(shì)能，犬在體實(shí)驗(yàn)顯示，18F-FBnTP在健康心肌內(nèi)聚集量隨時(shí)間延長而增多，滯留時(shí)間長，生物分布理想，體內(nèi)清除快，是一種潛在的新型顯像劑[8]。18F-FTPP是四苯金鏻(tetraphenylphosphonium, TPP+)的類似物，聚集在線粒體內(nèi)，兔心肌梗死模型的研究表明，18F-FTPP在心臟的攝取分布可與13N-NH3MPI相媲美[9]。另外，諸如62Cu-二甲基丙酮醛縮氨基硫脲(62Cu-pyruvaldehyde-bis-N-4-methylthiosemicarbazone,62Cu-PTSM)[10]和68Ga-BAPEN[11]等金屬離子標(biāo)記的放射性復(fù)合物顯像劑，也有用于心臟顯像方面的研究報(bào)道。這些新型顯像劑中18F-Flurpiridaz正處于Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，其他尚處于初期階段或僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

表1 常用心臟PET顯像劑Table 1 The common cardic PET imaging tracers

2.2 代謝型顯像劑

心肌缺血后有些心肌細(xì)胞暫時(shí)失去收縮功能，但仍存在不同程度的代謝(即存活心肌)，一旦血流恢復(fù)，可能恢復(fù)正常功能。因此查探存活心肌有助于判斷患者是否適合血運(yùn)再通術(shù)，也影響著冠心病的治療決策。通常情況下心肌細(xì)胞通過脂肪酸(fatty acid, FA)氧化獲取能量，而缺血心肌脂肪酸代謝減少，葡萄糖代謝增多，故PET心肌代謝顯像重點(diǎn)在于顯示葡萄糖或脂肪酸的代謝變化。

2.2.1糖代謝類顯像劑 心肌代謝顯像最常用的顯像劑為18F-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeox-yglucose,18F-FDG)。FDG是葡萄糖的類似物，在血液中轉(zhuǎn)運(yùn)方式與葡萄糖相似，在心肌細(xì)胞內(nèi)被己糖激酶催化變成6-P-18F-FDG，滯留于心肌細(xì)胞內(nèi)，其聚集程度反映心肌細(xì)胞的葡萄糖代謝活性。臨床上常用18F-FDG代謝顯像，靜息或負(fù)荷心肌血流灌注顯像，如13N-NH3灌注顯像相結(jié)合檢測(cè)存活心肌，一般以“代謝-灌注不匹配”作為判斷存活心肌的金標(biāo)準(zhǔn)。除心肌細(xì)胞可以攝取18F-FDG，其他細(xì)胞如巨噬細(xì)胞或炎癥細(xì)胞也可以攝取18F-FDG，18F-FDG顯像還可用于示蹤巨噬細(xì)胞或炎癥細(xì)胞。例如，MI后炎癥細(xì)胞增多，已有文獻(xiàn)報(bào)道，采用氯胺酮/甲苯噻嗪復(fù)合麻醉的方法抑制C57Bl/6小鼠正常心肌細(xì)胞對(duì)18F-FDG的攝取后，18F-FDG顯像可監(jiān)測(cè)MI后心肌炎癥[12]；巨噬細(xì)胞對(duì)18F-FDG的相對(duì)高攝取，使18F-FDG顯像預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)斑塊的易損性成為可能。此外，已有學(xué)者用18F-FDG監(jiān)測(cè)MI后移植干細(xì)胞的生物學(xué)行為[13]。

2.2.2脂肪酸類顯像劑11C-乙酸、11C-棕櫚酸等是常見的脂肪酸類PET顯像劑。11C-乙酸經(jīng)三羧酸循環(huán)氧化為11C-CO2和H2O，11C-CO2可反映心肌耗氧量，受底物影響最低，11C-乙酸可被用于評(píng)價(jià)心肌有氧代謝情況[4]。Derlin等[14]證明了11C-乙酸顯像評(píng)估AS斑塊的脂肪酸代謝的可行性，為治療AS提供了新思路。11C-棕櫚酸是心肌脂肪酸代謝的主要底物之一，心肌缺血時(shí)局部顯像劑攝取減少甚至無攝取，從而提示脂肪酸代謝的變化，反映心肌細(xì)胞的病理狀況。由于復(fù)雜的藥物代謝動(dòng)力學(xué)及與代謝無關(guān)的反向擴(kuò)散等問題，11C-棕櫚酸顯像并未在臨床上廣泛應(yīng)用。與11C-棕櫚酸、11C-乙酸相比，氟-18-6-硫-十七烷酸(18F-6-thia-14-fluoro-heptadecanoic acid,18F-FTHA)、氟-18-4-硫-棕櫚酸(18F-fluoro-4-thia-palmitate,18F-FTP)、氟-18-4-硫-油酸(18F-fluoro-4-thia-oleate,18F-FTO)半衰期長，是長鏈脂肪酸類似物，心肌內(nèi)的濃聚有利于評(píng)估長鏈脂肪酸的β氧化。18F-FTO在心肌內(nèi)滯留時(shí)間較長，心肌顯像質(zhì)量較高，在顯示FA氧化方面有廣泛的應(yīng)用前景[4]。

2.2.3氨基酸類顯像劑 近年來，氨基酸代謝顯像在心臟方面的應(yīng)用也有報(bào)道，Thackeray等[15]發(fā)現(xiàn)在MI后促炎癥的M1型巨噬細(xì)胞內(nèi)，攝取的11C-蛋氨酸(11C-MET)超過抗炎癥的M2型巨噬細(xì)胞，定位M1型巨噬細(xì)胞有助于判斷MI后炎癥區(qū)域，監(jiān)測(cè)抗炎癥治療效果。

2.2.4膽堿類顯像劑 活化的巨噬細(xì)胞攝取膽堿增多，為AS顯像提供了新的靶點(diǎn)。Matter等[16]對(duì)AS模型小鼠進(jìn)行18F-氟化膽堿(18F-fluorocholine,18F-FCH)顯像，發(fā)現(xiàn)18F-FCH對(duì)AS斑塊的顯示優(yōu)于18F-FDG。Laitinen等[17]也發(fā)現(xiàn)在小鼠體內(nèi)AS斑塊對(duì)11C-膽堿(11C-choline)高攝取。膽堿類顯像劑可以評(píng)估AS斑塊的穩(wěn)定性，但不是易損斑塊的特異性靶向顯像劑。

2.2.5其他代謝顯像劑18F-氟化鈉(18F-NaF)雖為骨代謝顯像劑，但由于多種心血管疾病時(shí)都出現(xiàn)鈣化，如MI、AS，所以18F-NaF也可用于心血管疾病顯像，尤其是18F-NaF對(duì)微小鈣化灶的顯示彌補(bǔ)了傳統(tǒng)顯像的不足。有報(bào)道提出易損斑塊對(duì)18F-NaF高攝取，且周圍心肌的低攝取使18F-NaF顯像優(yōu)于18F-FDG[18]。

2.3 乏氧顯像劑

乏氧顯像劑能迅速、準(zhǔn)確地選擇性滯留在乏氧組織或細(xì)胞中，直接反映組織血供和耗氧之間的平衡狀態(tài)，為冠心病患者的再血管化治療和預(yù)測(cè)預(yù)后直接提供依據(jù)，而心肌灌注缺損或局部心肌代謝改變僅提供了心肌缺血缺氧的間接證據(jù)。乏氧出現(xiàn)的一些細(xì)胞因子及血管因子可引起血管生成的不平衡，促使心肌病的發(fā)展。因此乏氧顯像可用于監(jiān)測(cè)心肌病的發(fā)生和進(jìn)展，也可以用于評(píng)價(jià)血管活性因子對(duì)缺血性心臟病的治療效果。

常用的PET乏氧顯像劑主要包括硝基咪唑類如1-H-1-(3-18F-2-羥基丙基)-2-硝基咪唑(18F-fluoromisonidazole,18F-FMISO)和非硝基咪唑類如64Cu-二乙酰-二-N4-甲基氨基硫脲(64Cu-diacetyl-bis-N4-methylthiosemicarbazone,64Cu-ATSM)[19]，他們通過各種機(jī)制選擇性滯留于缺血導(dǎo)致的乏氧心肌組織內(nèi)。18F-FMISO在細(xì)胞內(nèi)的滯留程度取決于細(xì)胞內(nèi)氧濃度，18F-FMISO可以通過測(cè)量斑塊內(nèi)缺氧的程度評(píng)估壞死核心斑塊的大小[20]。但18F-FMISO存在一定的神經(jīng)毒性，乏氧選擇性不高，血液清除率低。Cu是一種乏氧細(xì)胞增敏劑，64Cu-ATSM是雙-三氯甲基砜類衍生物，脂溶性高，可快速地進(jìn)入心肌。但64Cu半衰期長，近年來研究者利用短半衰期的62Cu標(biāo)記ATSM，Zhang等[21]利用62Cu-ATSM與62Cu-PTSM進(jìn)行缺氧和灌注聯(lián)合顯像，有望成為一種新型顯像方法。

乏氧顯像窗口期較短，且體內(nèi)環(huán)境復(fù)雜多變，所以乏氧顯像比較復(fù)雜。在其臨床潛力完全發(fā)揮之前，還須進(jìn)行更多的臨床研究。目前研究主要集中于乏氧顯像劑在腫瘤顯像方面的應(yīng)用，在心肌方面的報(bào)道較少。

2.4 細(xì)胞凋亡顯像劑

在很多心血管疾病中都存在細(xì)胞凋亡，如心肌梗死初期細(xì)胞凋亡，損失心肌細(xì)胞；動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中平滑肌細(xì)胞的凋亡促進(jìn)了斑塊的破裂，因此非侵襲性檢測(cè)細(xì)胞凋亡對(duì)心血管疾病的診治至關(guān)重要。凋亡時(shí)原本存在于細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層內(nèi)層的磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine, PS)外翻至外層，半胱天冬酶(caspase)激活，線粒體膜去極化，胞膜去極化等，這些變化都可以作為凋亡顯像的靶點(diǎn)。

膜聯(lián)蛋白Ⅴ(Annexin Ⅴ)是一種內(nèi)源性生理蛋白，和凋亡細(xì)胞的PS結(jié)合有很高的親和力，核素標(biāo)記后被廣泛用于凋亡顯像，如124I-Annexin Ⅴ、18F-Annexin Ⅴ等[22-23]，表現(xiàn)為凋亡灶熱點(diǎn)顯像，而正常心肌細(xì)胞不顯影。也有關(guān)于突觸結(jié)合蛋白I的C2A片段、表面修飾過的納米粒子等作為配體，與PS靶向結(jié)合的報(bào)道。研究表明，這些配體顯像清晰，但應(yīng)用方面有待進(jìn)一步研究[24-25]。18F-FBnTP對(duì)電位變化敏感，在小鼠短暫心肌缺血模型中，18F-FBnTP在缺血區(qū)域攝取穩(wěn)定，但有報(bào)道稱此顯像劑可能出現(xiàn)凋亡假陽性結(jié)果[26]。Aposense家族的小分子化合物可進(jìn)入凋亡早期細(xì)胞，是胞膜去極化的顯像劑，其中18F-2-(5-氟-2-戊基)-2-甲基丙二酸(18F-2-(5-fluoropentyl)-2-methyl malonic acid,18F-ML-10)最早進(jìn)入臨床研究，安全性好，體內(nèi)生物分布較好，清除快[27]。

2.5 結(jié)合型顯像劑

配體-受體結(jié)合反應(yīng)特異性和靈敏性高，受體顯像可揭示體內(nèi)受體的空間分布、密度和親和力情況，可評(píng)價(jià)心臟神經(jīng)分布的完整性、示蹤血管生成情況、評(píng)估血小板的聚集等。

2.5.1心臟神經(jīng)受體顯像劑 心臟受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的雙重支配。完整的神經(jīng)支配是心血管功能正常的基礎(chǔ)，并且神經(jīng)系統(tǒng)改變可發(fā)生于心臟出現(xiàn)明顯結(jié)構(gòu)和功能異常前。PET有助于無創(chuàng)性評(píng)估心臟神經(jīng)分布的完整性、獲取疾病狀態(tài)下心臟神經(jīng)系統(tǒng)的病理生理信息。目前研發(fā)的心臟神經(jīng)受體顯像劑主要為兒茶酚胺類或兒茶酚胺的類似物，經(jīng)由去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(norepinephrine transporter, NET)轉(zhuǎn)運(yùn)，聚集于交感神經(jīng)末梢，用于反映心臟交感神經(jīng)功能的完整性。其中最常用的PET顯像劑是11C-羥基麻黃素 (11C-meta-hydroxyephedrine,11C-HED)，臨床實(shí)驗(yàn)顯示11C-HED PET顯像可以定量評(píng)估心肌去神經(jīng)化的范圍，有助于評(píng)估患者是否適用于除顫器植入術(shù)。常用的11C標(biāo)記的顯像劑還有11C-腎上腺素(11C-epinephrine,11C-EPI)，11C-苯腎上腺素(11C-phenylephrine,11C-PHEN)和N-11C-CH3-甲基多巴胺 (N-11C-CH3-dopamine,11C-MDA)等。11C-EPI 和11C-PHEN已用于臨床實(shí)驗(yàn)，在心肌內(nèi)有較高攝取，可定位于心臟交感神經(jīng)。11C-MDA為腎上腺素在體內(nèi)代謝的中間產(chǎn)物，在豬心肌缺血模型中，心肌受損部位對(duì)11C-MDA的攝取異常，比MPI顯像更早、更靈敏地反映心肌受損情況，11C-MDA具有較好的臨床研究前景。間羥胺(metaraminol, MR)、間碘芐胍(metaiodoenzylgu-anidine, MBIG)結(jié)構(gòu)類似于去甲腎上腺素,前者在交感神經(jīng)的攝取、儲(chǔ)存與NE相似，目前合成的此類顯像劑主要有6-氟代間羥胺(6-18F-fluorometaraminol, 6-18F-FMR)和4-18F-FMR[28]。MIBG類正電子顯像劑多用124I、18F或76Br標(biāo)記，如124I-MIBG、鄰位氟代芐胍(para-18F-fluorobenzylguanidine,18F-PFBG)等，可用于靶向示蹤NET[29]。

18F標(biāo)記的PET受體顯像劑半衰期長，主要有6-18F-多巴胺(6-18F-fluorodopamine,18F-FDA),18F-4-氟間羥基苯乙基胍(18F-4-fluoro-m-hydroxypheneth-ylguanidine,18F-4F-MHPG)和18F-N-[3-溴-4-(3-18F-氟代丙氧基)-芐基]-胍{N-[3-bro-mo-4-(3-18F-fluoropropoxy)-benzyl]-guanidine,18F-LMI1195}。18F-FDA的研究較為深入，Li等[30]發(fā)現(xiàn)心臟對(duì)18F-FDA的攝取量隨年齡增長而減少，與中老年人心臟表面β腎上腺素受體減少相吻合，18F-FDA有望用于臨床心臟受體分布評(píng)估。恒河猴18F-4F-MHPG的PET顯像可見左心室顯影清晰[31]；18F-LMI1195在大鼠體內(nèi)的研究表明，18F-LMI1195顯像可以反映支配被動(dòng)擴(kuò)散攝取機(jī)制的神經(jīng)受損情況[32]。雖然前期研究結(jié)果令人滿意，但仍需要更多的臨床工作。

β受體密度在心臟病理狀態(tài)下如高血壓、心力衰竭等發(fā)生變化，在疾病尤其心力衰竭的發(fā)展過程中起著重要的作用，11C-4-[3-[(1,1-Dimethylethyl)amino]2-hydroxypropoxy]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one,11C-4-[3-[(1,1-二甲基乙基)氨基)2-羥丙氧基]-1,3-雙氫-2H-苯并咪唑-2-one(11C-CGP12177),11C-卡拉洛爾(11C-carazolol)及18F-氟代卡拉洛爾(18F-fluorocarazolol)等可用于定量研究分析β腎上腺素受體密度，反映心臟收縮功能的變化，其中18F-fluorocarazolol已用于臨床。11C-N2-{6-[4-氨基-6, 7-二甲氮基-2-喹唑啉基-(甲基)氨基]己基{-N2-甲基-2-糠酰胺}(11C-N2-{6-[4-amino-6, 7-dimethoxy-2-quinazolinyl-(methyl)amino]hexyl}-N2-methyl-2-furamide,11C-GB67)是α1受體顯像劑，Asselin等[33]對(duì)豬進(jìn)行11C-GB67 PET顯像研究，發(fā)現(xiàn)11C-GB67可對(duì)心肌特異性結(jié)合的α1受體定量評(píng)估，為人體心肌α1受體顯像提供依據(jù)。11C-甲基-二苯羥乙酸奎寧酯(11C-methyl-quinuclidinyl-benzilate,11C-MQNB)是副交感神經(jīng)突觸后顯像劑，可用于心肌毒蕈堿受體顯像。

2.5.2新生血管顯像劑 心肌缺血時(shí)可因缺氧刺激血管生成，已發(fā)現(xiàn)多種因素影響血管生成，其中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是最主要的因素。此外，整合素也參與血管生成,αvβ3是增生的內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)最豐富的整合素。VEGF和αvβ3整合素是PET血管顯像劑中最受歡迎的靶點(diǎn)。如64Cu-DOTA-VEGF121在大鼠心肌梗死模型中成功示蹤了VEGF受體，為監(jiān)測(cè)冠心病病理變化提供了新的思路[34]。αvβ3整合素可識(shí)別精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列(Arg-Gly-Asp,RGD)，可將放射性核素如18F、64Cu、68Ga標(biāo)記的RGD 多肽作為配體，進(jìn)行靶向分子探針成像。已有文獻(xiàn)顯示18F-Galacto-RGD在人體MI后的血管生成顯像方面有效[35]。除此之外，CD105(endoglin)和鈉尿肽C型受體(NPCR)作為靶點(diǎn)示蹤血管生成情況，也已成功用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[4]。

2.5.3淀粉樣變性顯像劑 心臟是淀粉樣變性最常累積的器官，存在轉(zhuǎn)體基因蛋白(transthyretin, TTR)型和輕鏈 (immunoglobulin light-chain, AL)型的心臟淀粉樣變性。18F-NaF對(duì)于TTR陽性顯像，而AL型不顯像[36]。研究表明，11C-匹茲堡復(fù)合物B(11C-PiB)PET顯像在評(píng)價(jià)AL型淀粉樣變性的心臟受累程度方面發(fā)揮重要作用[37]。除了評(píng)價(jià)治療效果，11C-PIB PET顯像還可用于預(yù)測(cè)預(yù)后。18F-florbetapir,18F-flutemetamol和18F-florbetaben也被用于PET顯像β-淀粉樣蛋白[38]，同時(shí)已被美國食品藥物管理局批準(zhǔn)用于阿爾茲海默疾病的診斷。

有關(guān)受體顯像方面的報(bào)道還有很多，其中相應(yīng)的靶點(diǎn)與顯像劑有：氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)，124I-CD68-Fc-ox-LDL；血管細(xì)胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)，18F-V4；血小板膜表面表達(dá)糖蛋白(glucose protein, GP)Ⅱb/Ⅲa受體，18F-GP1；嘌呤受體，18F-AppCHFppA；生長抑素受體，68Ga-DOTATATE和64Cu-DOTATATE等[6,39]。這些受體顯像劑可用于AS斑塊的顯像，示蹤炎癥、斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞情況及血小板聚集情況等，有利于AS斑塊穩(wěn)定性的鑒別，療效評(píng)估等。

3 展望

近年來隨著PET顯像劑的發(fā)展，使分子層面認(rèn)識(shí)心血管疾病成為可能，有利于臨床醫(yī)生做出最佳決策。具有成像、定位和治療的新型PET顯像劑成為研究熱點(diǎn)[6]。正電子發(fā)射型斷層磁共振成像(positron emission tomography/magnetic resonance imaging, PET/MRI)提供了新的顯像方式，用于PET/MRI的顯像劑也在不斷研發(fā)中。目前用于研究的雙模態(tài)顯像劑多以納米材料為基礎(chǔ)[40]，如靶向巨噬細(xì)胞的MDIO-64Cu-DOTA[41]。雖然此類顯像劑仍未用于臨床，PER/MRI的臨床應(yīng)用也面臨著巨大挑戰(zhàn)，但是初步的研究結(jié)果表明，PET/MRI在心臟核醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用中具有巨大潛力。如PET/MRI顯像可以更精準(zhǔn)和靈敏地評(píng)價(jià)心肌活性及心室功能，在監(jiān)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化、心肌炎、心包炎、血管炎和其他心血管病變的病理過程方面具有潛在的應(yīng)用前景[42-43]。隨著顯像劑的發(fā)展與顯像技術(shù)的提升，PET將在心血管疾病的診斷、監(jiān)測(cè)及治療中起著越來越重要的作用。

參考文獻(xiàn)：

[1] Ametamey S M, Honer M, Schubiger P A. Molecular imaging with PET[J]. Chem Rev, 2008, 108(5): 1 501-1 516.

[2] Small G R, Wells R G, Schindler T, et al. Advances in cardiac SPECT and PET imaging: overcoming the challenges to reduce radiation exposure and improve accuracy[J]. Can J Cardiol, 2013, 29(3): 275-284.

[3] 唐剛?cè)A. PET藥物及其研究現(xiàn)狀與進(jìn)展[J]. 國際放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)雜志,1999,23(5):193-197.

Tang Ganghua. Research and development of PET agents[J]. Journal of Isotopes ,1999, 23(5): 193-197(in Chinese).

[4] Sogbein O O, Galarneau M P, Schindler T H, et al. New SPECT and PET radiopharmaceuticals for imaging cardiovascular disease[J]. BioMed Res Int, 2014, 2014(8): 1-24.

[5] 謝博洽. 正電子心肌灌注顯像劑的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展[J]. 同位素,2009,22(4):230-236.

Xie Boqia. Research progress and clinical applicationof cardiac positron emission tomography perfusion tracers[J]. Journal of Isotopes, 2009, 22(4): 230-236(in Chinese).

[6] Li Y, Zhang W, Wu H, et al. Advanced tracers in PET imaging of cardiovascular disease[J]. Biomed Res Int, 2014, 2014: 504-532.

[7] Ji A Y, Jin Q M, Zhang D J, et al. Novel18F-lbeled 1-hydroxyanthraquinone derivatives for necrotic myocardium imaging[J]. ACS Med Chem Lett, 2016, 8(2): 191-195.

[8] Madar I, Ravert H T, Du Y, et al. Characterization of uptake of the new PET imaging compound18F-fluorobenzyl triphenyl phosphonium in dog myocardium[J]. J Nucl Med, 2006, 47(8): 1 359-1 366.

[9] Shoup T M, Elmaleh D R, Brownell A L, et al. Evaluation of (4-[18F]Fluorophenyl) triphenylphosphonimion. A potential myocardial blood flow agent for PET[J]. Mol Imaging Biol, 2011, 13(3): 511-517.

[10] Aydinbelge F N, Sadic M, Korkmaz M. Current status of myocardial perfusion imaging radiopharmaceuticals for SPECT and PET imaging modalities[J]. Int J Res Med Sci, 2016, 5(1): 1-7.

[11] Yang B Y, Jeong J M, Kim Y J,et al. Formulation of68Ga-BAPEN kit for myocard-ial positron emission tomography imaging and biodistribution study[J]. Nucl Med Biol, 2010, 37(2):149-155.

[12] Thackeray J T, Bankstahl J P, Yong W, et al. Targeting post-infarct inflammation by PET imaging: comparison of68Ga-citrate and68Ga-DOTATATE with18F-FDG in a mouse model[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2015, 42(2): 317-327.

[13] Wu S, Zhu Y, Liu H, et al. In vivo dynamic metabolic changes after transplantation of induced pluripotent stem cells for ischemic injury[J]. J Nucl Med & Mol Imaging, 2016, 57(12): 2 012-2 015.

[14] Derlin T, Habermann C R, Lengyel Z, et al. Feasibility of11C-acetate PET/CT for imaging of fatty acid synthesis in the atherosclerotic vessel wall[J]. J Nucl Med, 2011, 52(12): 1 848-1 854.

[15] Thackeray J T, Bankstahl J P, Wang Y,et al. Targeting amino acid metabolism for molecular imaging of inflammation early after myocardial infarction[J]. Theranostics, 2016, 6(11): 1 768-1 779.

[16] Matter C M, Wyss M T, Meier P, et al.18F-choline images murine atherosclerotic plaques ex vivo[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26(3): 584-589.

[17] Laitinen I E, Luoto P, Nagren K, et al. Uptake of11C-choline in mouse atherosclerotic plaques[J]. JNucl Med, 2010, 51(5): 798-802.

[18] Joshi N V, Vesey A T, Williams M C, et al.18F-fluoride positron emission tomography for identify-cation of ruptured and high-risk coronary atherosclerotic plaques: a prospective clinical trial[J]. Lancet, 2014, 383(9918): 705-713.

[19] 張弘,蔣寧一. 心肌乏氧顯像及其臨床應(yīng)用[J]. 國際放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)雜志,2004,28(3):113-117.

Zhang Hong, Jiang Ningyi.Myocardial hypoxia imaging and clinical application[J]. Foreign Med Sci. Sec Radiat Med Nucl Med, 2004, 28(3): 113-117(in Chinese).

[20] Mateo J, Izquierdo-Garcia D, Badimon J J, et al. Noninvasive assessment of hypoxia in rabbit advan-ced atherosclerosis using18F-fluoromisonidazole positron emission tomographic imaging[J]. Circ Car-diovasc Imaging, 2014, 7(2): 312-320.

[21] Zhang T, Das S K, Fels D R, et al. PET with62Cu-ATSM and62Cu-PTSM is a useful imaging tool for hypoxia and perfusion in pulmonary lesions[J]. AJR Am J Roentgenol, 2013, 201(5): 698-706.

[22] Sharma S K. Pet radiopharmaceuticals for personalized medicine[J]. Curr Drug Targets, 2016, 17(999): 1 894-1 907.

[23] Hu S, Kiesewetter D O, Zhu L, et al. Longitudinal PET imaging of doxorubicin induced cell death with18F-annexin V[J]. Mol Imaging Biol, 2012, 14(6): 762-770.

[24] Zhao M, Zhu X, Ji S, et al.99mTc-Labeled C2A domain of synaptotagmin I as a target-specific Mo-lecular probe for noninvasive imaging of acute myocardial infarction[J]. J Nucl Med, 2006, 47(8): 1 367-1 374.

[25] Schellenberger E A, Reynolds F, Weissleder R, et al. Surface-functionalized nanoparticle library yields probes for apoptotic cells[J]. Chembiochem, 2004, 5(3): 275-279.

[26] Madar I, Huang Y, Ravert H,et al. Detection and quantification of the evolution dynamics of apoptosis using the PET voltage sensor18F-fluorobenzyl triphenyl phosphonium[J]. J Nucl Med, 2009,50(5): 774-780.

[27] H?glund J, Shirvan A, Antoni G, et al.18F-ML-10, a PET tracer for apoptosis: first human study[J]. J Nucl Med, 2011, 52(5): 720-725.

[28] 付占立,王榮福. 心臟神經(jīng)顯像[J]. 中華核醫(yī)學(xué)與分子影雜志,2005,25(5):314-317.

Fu ZhanLi ,Wang RongFu. Cardiac neurological imaging[J] . Chin J Nucl Med, 2005, 25(5): 314-317(in Chinese).

[29] Zhang H, Huang R, Pillarsetty N V, et al. Synthesis and evaluation of [18F]Fluorine-labeled benzyl-guanidine analogs for targeting the human norepinephrine transporter[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014, 41(2): 322.

[30] Li S T, Holmes C, Kopin I J, et al. Aging-related changes in cardiac sympathetic function in humans, assessed by 6-18F-fluorodopamine PET scanning[J]. J Nuc Med, 2003, 44(10): 1 599-1 603.

[31] Jung Y W, Jang K S, Gu G, et al. [18F]Fluoro-Hydroxyphenethylguanidines: efficient synthesis and comparison of two structural isomers as radiotracers of cardiac sympathetic innervation[J]. ACS Chem Neurosci, 2017, Mar 27. [Epub ahead of print] doi: 10.1021/acschemneuro.7b00051.

[32] Gaertner F C, Wiedemann T, Yousefi B H, et al. Preclinical evaluation of18F-LMI1195 for in vivo imaging of pheochromocytoma in the MENX tumor model[J]. J Nucl Med,2013, 54(12): 2 111.

[33] Park-Holohan S J, Asselin M C, Turton D R, et al. Quantification of [11C]GB67 binding to cardiacalphal-adrenoceptors with positron emission tomography: validation in pigs[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2008, 35(9): 1 624-1 635.

[34] Hendrikx G, V?? S, Bauwens M, et al. SPECT and PET imaging of angiogenesis andarteriogenesis in preclinical models of myocardialischemia and peripheral-vascular disease[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016, 43(13): 2 433-2 447.

[35] Makowski M R, Ebersberger U, Nekolla S, et al. In vivo molecular imaging of angiogenesis, targeting alphavbeta3 integrin expression, in a patient after acute myocardial infarction[J]. Eur Hear J, 2008, 29(18): 2 201.

[36] Van Der Gucht A, Galat A, Rosso J, et al.18F-NaF PET/CT imaging in cardiac amyloidosis[J]. J Nucl Cardiol, 2016, 23(4): 846-849.

[37] Lee S P, Lee E S, Choi H, et al.11C-Pittsburgh B PET imaging in cardiac amyloidosis[J]. JACC Car-diovasc Imaging, 2015, 8(1): 50-59.

[38] Sarikaya I. Cardiac applications of PET[J]. Nucl Med Commun, 2015, 36(10): 971-985.

[39] Lohrke J, Siebeneicher H, Berger M, et al.18F-GP1, a novel fluorine-18 labeled tracer designed for PET imaging of thrombi with high detection sensitivity and low background[J]. J Nucl Med & Mol Imaging, 2017, Mar 16. [Epub ahead of print]. doi: 10.2967/jnumed.116.188896.

[40] Garcia J, Tang T, Louie A Y. Nanoparticle-based multimodal PET/MRI probes[J]. Nanomedicine, 2015, 10(8): 1 343-1 359.

[41] Tu C, Ng T S, Jacobs R E, et al. Multimodality PET/MRI agents targeted to activated macrophages[J]. Journal of Biological Inorganic Chemistry, 2014, 19(2): 247-258.

[42] 劉志弢,袁紹華. PET/MRI在心臟核醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用研究[J]. 核電子學(xué)與探測(cè)技術(shù), 2013,33(3):263-271.

Liu Zhitao,Yuan Shaohua. Analysis on the application trends of PET/MRI in nuclear cardiology[J]. Nuclear Electronics & Detection Technology, 2013, 33(3): 263-271(in Chinese).

[43] Torigian D A, Zaidi H, Kwee T C, et al. PET/MR imaging: technical aspects and potential clinical applications[J]. Radiology, 2013, 267(1): 26-44.