血漿兒茶酚抑素水平對心房顫動發(fā)生作用及機制研究

許 濤，王慧瑩，徐愛茹，趙楚敏，宋月霞，李 莉

0 引言

心房顫動是臨床上最常見的心律失常類型之一，流行病學調(diào)查顯示，總體人群中房顫發(fā)病率約為0.4%～1%，且近年來房顫發(fā)生率呈逐漸升高趨勢[1]；盡管針對房顫的具體發(fā)生及維持機制已有諸多研究，但房顫的具體機制尚不清楚；部分研究證實房顫是多因素作用的共同結(jié)果，其中較為熱議的觀點多集中在對交感神經(jīng)活動的機制研究中[2]。兒茶酚抑素(Catestatin，CST)是Simon等[3-4]在1988年發(fā)現(xiàn)的由嗜鉻顆粒A(Chromogranin A,CHGA)經(jīng)蛋白酶水解產(chǎn)生的一種新型內(nèi)源性血管活性多肽，其前體嗜鉻顆粒A與兒茶酚胺共同儲存與釋放，能顯著抑制煙酸誘導兒茶酚胺的釋放，降低交感神經(jīng)活性，提升副交感神經(jīng)活性[5]。目前，國內(nèi)外有多中心研究探討兒茶酚抑素對心臟的調(diào)節(jié)功能，但極少有臨床研究探討兒茶酚抑素在心房顫動發(fā)生過程中可能的作用。本研究通過回顧性觀察不同類型房顫及房顫發(fā)作與否等不同階段患者血漿兒茶酚抑素水平，分析兒茶酚抑素在房顫發(fā)生及維持過程中可能的作用，為臨床房顫機制的研究提供基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年6月至2016年12月期間在我院心內(nèi)科住院治療的心房顫動患者78例，其中男47例，女31例；年齡49～70歲，平均(59.5±3.7)歲；分組依據(jù)2011年美國ACCF/AHA/HRS相關(guān)指南[6]，將心房顫動組分為陣發(fā)性房顫組(PAF組，49例)及慢性房顫組(CAF組，29例)。慢性心房顫動包括持續(xù)性心房顫動(房顫發(fā)作持續(xù)時間超過7 d，非自限性)、長期持續(xù)性房顫(持續(xù)時間≥1年，患者有轉(zhuǎn)復意愿)及永久性心房顫動(房顫發(fā)作持續(xù)時間≥1年,不能終止或終止后有復發(fā)，無轉(zhuǎn)復意愿)；陣發(fā)性心房顫動指房顫發(fā)作持續(xù)時間≤7 d(?！?8 h)，能自行終止；同時選取我院同期住院治療的無房顫病史、合并疾病相似的50例竇性心律患者作為對照組。排除標準：①目前或既往心臟瓣膜病、心肌梗死以及心肌病等器質(zhì)性心臟?。虎谛墓δ躈YHA評級≥2級；③既往或目前患有甲狀腺功能亢進、嗜鉻細胞瘤及原發(fā)性醛固酮增多癥等內(nèi)分泌激素失調(diào)性疾??；④患有結(jié)核、惡性腫瘤、感染等疾病；⑤患有肝腎功能不全或自身免疫?。虎奕焉锲趮D女；⑦腦血管病急性期及近3個月有外傷及大手術(shù)病史。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 記錄患者年齡、性別、身高、體重、血壓(入院后連續(xù)3 d 8∶00與16∶00坐位血壓均值)等。

1.2.2 實驗室檢查 采集晨起空腹肘靜脈血2 mL，測定患者空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肌酐(Cre)、肌鈣蛋白T(cTnT)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平。

1.2.3 血漿兒茶酚抑素檢測 78例房顫患者采集血標本時均為房顫發(fā)作時(49例陣發(fā)性房顫患者房顫發(fā)作時間在6～80 h，平均為34.5 h)，治療1個月后，三組患者均采集晨起空腹肘靜脈血標本。血標本4 ℃離心(3 000 r/min)10 min，收取血漿檢測CST水平，使用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)試劑盒及CST試劑盒(美國RD公司)進行檢測。

1.2.4 心臟超聲心動圖 應用7500超聲儀(飛利浦公司)對所有受試者進行心臟超聲檢測，檢查時患者采取平臥位，探頭頻率為2～4 MHz，放置探頭在心臟周圍多部位，記錄患者左心室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)、左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心房內(nèi)徑(LAD)及室間隔厚度(IVST)，反復多次檢測，取3個心動周期的均值。

2 結(jié)果

2.1 入選患者一般資料比較 與對照組比較，入院時房顫組患者心率加快、收縮壓及LVEF降低、LAD增大，NT-proBNP升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者年齡、血壓、日常用藥、實驗室及超聲心動圖檢測指標等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 各組血漿兒茶酚抑素表達水平比較 房顫組血漿兒茶酚抑素水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，CAF組、PAF組血漿CST水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與PAF組比較，CAF組血漿CST水平降低，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 房顫組與對照組一般資料比較

注：與對照組比較，*P<0.05

表2 各組血漿兒茶酚抑素表達水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3 治療1個月后各組間指標比較 與對照組比較，轉(zhuǎn)復組、發(fā)作組血漿CST水平均明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；房顫組組內(nèi)比較，血漿CST水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與對照組比較，房顫發(fā)作組LVEF明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，轉(zhuǎn)復組偏低，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。房顫組內(nèi)比較，轉(zhuǎn)復組LVEF明顯升高(P<0.05)。見表3。

表3 各組治療1個月后隨訪各指標變化比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與發(fā)作組比較，#P<0.05

2.4 不良反應 原數(shù)據(jù)納入132例患者，治療期間出現(xiàn)1例藥物過敏事件，1例退出終點事件及2例失訪事件，均不納入上述數(shù)據(jù)分析中，128例患者均圓滿完成觀察隨訪治療。

3 討論

心房顫動作為心律失常的常見類型，可明顯增加心血管疾病的發(fā)病率和病死率，目前其具體機制尚不清楚，既往研究證明，心房重構(gòu)、分子遺傳機制、炎性反應等均參與房顫觸發(fā)和維持，其中交感神經(jīng)活動發(fā)揮著重要作用[7]。Tisdale等[8]通過在實驗犬上建立心力衰竭模型，發(fā)現(xiàn)合并心房顫動的實驗犬血漿去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)水平顯著高于單純心力衰竭犬，同時，血漿NE升高出現(xiàn)在房顫發(fā)生之前，推測交感神經(jīng)活動對心力衰竭犬心房顫動發(fā)生具有一定的促進作用。有研究在實驗犬上通過心房快速起搏建立房顫模型，阻斷其交感神經(jīng)的傳入及傳出后發(fā)現(xiàn)，房顫的持續(xù)和發(fā)生明顯受到抑制，進一步證明交感神經(jīng)活動與房顫發(fā)生的相關(guān)性。

血漿兒茶酚抑素是大鼠嗜鉻蛋白A(CHGA)經(jīng)內(nèi)切酶降解生成的一種新型的具有心血管活性的內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌活性肽，主要以自分泌形式作用于煙堿型乙酰膽堿受體(nAChRs)，負反饋調(diào)節(jié)兒茶酚胺的釋放，降低兒茶酚胺的分泌量[9]，抑制心臟交感神經(jīng)活性，影響房顫的發(fā)生與維持。同時，血漿CST還可以以旁分泌的方式刺激肥大細胞釋放組胺[10]，擴張血管，降低血壓，以調(diào)節(jié)心臟功能。既往研究證明，有高血壓家族史、現(xiàn)患高血壓及心力衰竭者血漿兒茶酚胺抑素水平明顯降低[10-12]；并且有研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死(AMI)患者血漿CST水平與血漿NE水平呈反比關(guān)系，表現(xiàn)為先降后升的趨勢變化，在發(fā)病最初4 h內(nèi)伴隨血漿NE水平升高而逐漸下降，在36 h內(nèi)血漿NE水平下降時出現(xiàn)上升的趨勢，同時呈現(xiàn)一定比例關(guān)系[13]。心肌梗死、高血壓等心血管疾病發(fā)病時出現(xiàn)血漿CST下降，抑制CA釋放作用減弱，交感神經(jīng)活性增強現(xiàn)象。然而有研究顯示，心血管疾病過程中血漿CST可出現(xiàn)明顯上升趨勢，考慮是因為部分心血管疾病發(fā)生過程中交感神經(jīng)過度興奮，為拮抗交感神經(jīng)活性而大量表達血漿CST，一定程度上間接反映了交感神經(jīng)興奮或自主神經(jīng)失衡的程度[14]。多種心血管疾病發(fā)生與維持均有血漿CST水平的變化，提示血漿CST與心血管疾病的發(fā)生與維持具有密切關(guān)聯(lián)。

既往研究表明，血漿CST可通過抑制心室肌細胞L型Ca2+離子通道，而降低心律失常的發(fā)生率[15]。本研究顯示，房顫組患者血漿CST明顯低于對照組，結(jié)果與劉園梅等[9]的研究結(jié)果相一致。血漿CST作為一種內(nèi)源性兒茶酚胺釋放抑制劑，血漿表達水平降低時，作用于神經(jīng)元煙酸乙酰膽堿受體亞型形成的負反饋調(diào)節(jié)機制減弱，交感神經(jīng)興奮性增高，導致房顫的發(fā)生及維持。同時，當交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮過度時，也可通過代償性大量表達血漿CST來發(fā)揮其負反饋調(diào)節(jié)作用，抑制其興奮性。房顫發(fā)作時，由于心臟節(jié)律的改變，左心室射血分數(shù)降低，機體通過神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)，反應性提高交感神經(jīng)興奮性，也可減少血漿CST含量，但本研究表明，不同類型房顫患者血漿CST水平差異無統(tǒng)計學意義，雖然CAF組較PAF組血漿CST有下降的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義，治療1個月后轉(zhuǎn)復組左室射血分數(shù)明顯上升，患者血漿CST仍處于一種低表達狀態(tài)，考慮血漿CST表達的下降與左室射血分數(shù)關(guān)系不大，提示交感神經(jīng)激活可能并非僅參與心房顫動的發(fā)生，而是完全貫穿于心房顫動的整個疾病過程。

臨床工作中房顫的治療多依賴心電圖診斷后給予藥物轉(zhuǎn)復及射頻消融等治療，雖可恢復其竇性心律，但極易反復；目前階段的醫(yī)療技術(shù)手段對于心血管衰老、發(fā)病是不能消除的，但是可以通過預防性干預而延緩其發(fā)病時間，降低其時間發(fā)病率。心房顫動是心臟器質(zhì)性病變及心血管不良事件的主要危險因素之一，高效地控制房顫的發(fā)生可顯著降低不良心血管事件的發(fā)生。

綜上所述，血漿CST水平變化可能與心房顫動的發(fā)生與維持存在著密切的關(guān)系，且其關(guān)系與左室射血分數(shù)變化無明顯關(guān)聯(lián)性；血漿CST水平的降低可能是心房顫動發(fā)生的獨立預測因素，針對臨床上心電圖無明顯房顫律、而血漿CST明顯降低的心悸患者，應充分考慮房顫高發(fā)或陣發(fā)性房顫發(fā)作間歇期可能，積極給予相關(guān)藥物預防房顫發(fā)作。本研究為單中心小樣本研究，存在一定局限性，仍需擴大樣本量、細化患者分類等進一步論證研究。

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