利拉魯肽對(duì)降低2型糖尿病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的作用研究Δ

黃水慶，陳　莉

(廣州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 廣州　510180)

*主治醫(yī)師。研究方向：糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥的防治。E-mail：87017933@qq.com

人民生活水平日益提高，隨之而來的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病逐漸增多，糖尿病是最常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，對(duì)全球人群的健康造成了重大影響。研究認(rèn)為，糖尿病是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，而心血管疾病又是糖尿病患者死亡的重要原因[1]。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者比較，糖尿病患者并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑除具有降血糖效果外，還對(duì)心血管具有獨(dú)立于降血糖外的保護(hù)作用[3-4]。因此，本研究深入探討了利拉魯肽在降低2型糖尿病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)方面的作用，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1　資料來源

選取2014年1月—2017年1月廣州市第一人民醫(yī)院診治的2型糖尿病患者90例，均符合1990年世界衛(wèi)生組織提出的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>50歲；病程>1年；均接受胰島素治療，但血糖控制效果不佳；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為19～32 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病患者；合并嚴(yán)重肝腎功能不全者；合并其他胰腺疾病者；有藥物禁忌證者。根據(jù)隨機(jī)和盲法的分組原則，將患者分為觀察組和對(duì)照組。觀察組50例患者中，男性28例，女性22例；年齡54～76歲，平均(64.22±11.02)歲；病程2～22年，平均(9.33±0.58)年。對(duì)照組40例患者中，男性22例，女性18例；年齡55～75歲，平均(63.78±11.72)歲；病程2～22年，平均(9.21±0.74)年。兩組患者的一般資料相似，具有可比性。

1.2　方法

兩組患者均進(jìn)行飲食控制、健康教育及降血糖、調(diào)節(jié)血脂等藥物治療，同時(shí)給予二甲雙胍≥1 500 mg/d。觀察組在此基礎(chǔ)上加用利拉魯肽注射液(規(guī)格：3 ml：18 mg)，起始劑量為0.6 mg/d，1周后根據(jù)病情增加劑量至1.2～1.8 mg/d，最大日劑量≤1.8 mg。兩組患者均治療16周。

1.3　觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前、治療1年后的血糖指標(biāo)[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)]、血壓指標(biāo)(收縮壓、舒張壓)、BMI及血脂指標(biāo)[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]水平變化情況；比較兩組患者心血管事件發(fā)生情況。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1　兩組患者治療前后血糖指標(biāo)、血壓指標(biāo)及BMI水平比較

治療前，兩組患者血糖指標(biāo)、血壓指標(biāo)和BMI水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1年后，兩組患者FPG、2 hPG、HbA1c及舒張壓的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),觀察組患者的收縮壓、BMI明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1　兩組患者治療前后血糖指標(biāo)、血壓指標(biāo)及BMI水平比較Tab 1　Comparison of blood glucose, blood pressure and BMI between two groups before and after

注：1 mm Hg=0.133 kPa

2.2　兩組患者治療前后血脂指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者血脂指標(biāo)水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1年后，觀察組患者的TC、TG及LDL-C水平明顯低于對(duì)照組，HDL-C水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2　兩組患者治療前后血脂指標(biāo)水平比較Tab 2　Comparison of blood lipid level between two groups before and after

2.3　兩組患者心血管事件發(fā)生情況比較

觀察組患者心血管事件發(fā)生率較低，為6.0%(3/50)，明顯低于對(duì)照組的17.5%(7/40)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3　兩組患者心血管事件發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 3　Comparison of incidence of cardiovascular events between two groups before and after treatment[cases(%)]

3　討論

對(duì)于糖尿病患者，不僅應(yīng)控制其血糖水平，同時(shí)應(yīng)全面改善患者的心功能，以降低因并發(fā)心血管疾病而導(dǎo)致的致殘率和致死率[5]。研究認(rèn)為，GLP-1受體激動(dòng)劑可以通過調(diào)控胰島β細(xì)胞的活性而促進(jìn)胰腺分泌胰島素，并抑制胰高血糖素的分泌；此外，GLP-1受體激動(dòng)劑還可調(diào)控胰腺外器官，如增強(qiáng)組織攝取氧的能力和減緩胃排空等，從而降低血糖水平[6]。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，2型糖尿病患者常出現(xiàn)血糖控制效果不佳以及伴發(fā)肥胖、脂質(zhì)代謝紊亂等問題，可能與其體內(nèi)分泌的GLP-1嚴(yán)重不足有關(guān)[7]。利拉魯肽是一種人工合成的GLP-1類似物，常作為GLP-1受體激動(dòng)劑被用于糖尿病的治療。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，利拉魯肽等GLP-1類似物可以降低大鼠頸內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的纖維帽厚度，在降血糖的同時(shí)具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[8-10]。

本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)服用二甲雙胍基礎(chǔ)上加用GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽，控制2型糖尿病患者BMI的效果優(yōu)于單用二甲雙胍，其可能的作用機(jī)制是GLP-1受體激動(dòng)劑可使GLP-1生理濃度增加數(shù)倍，可更有效地控制BMI[7]。高血壓病是糖尿病的常見心血管并發(fā)癥，對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了重大影響。在控制血壓水平方面，聯(lián)合應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑可獲得更好的降低收縮壓的效果；但在降低舒張壓方面，本研究中兩組方案效果的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與納入樣本量較小和觀察時(shí)間不夠長(zhǎng)有關(guān)。其降血壓的可能機(jī)制是GLP-1可抑制腎小管對(duì)水和鈉的重吸收，促進(jìn)尿鈉的排出，并可以直接擴(kuò)張外周血管，降低外周阻力，達(dá)到降低血壓的

目的[11-12]。在控制血糖水平方面，本研究未發(fā)現(xiàn)兩組方案降血糖效果的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其可能原因是GLP-1對(duì)胰腺促胰島素的分泌具有血糖依賴性，當(dāng)血糖濃度較高時(shí)，GLP-1的作用增強(qiáng)，而當(dāng)血糖濃度被控制后，GLP-1的刺激作用則減弱，從而使低血糖的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，其降血糖效果與二甲雙胍相當(dāng)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[13]。在控制血脂水平方面，本研究結(jié)果顯示，治療1年后，觀察組患者血脂各項(xiàng)指標(biāo)水平均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究結(jié)果顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑可有效控制血脂水平，不但有助于調(diào)節(jié)機(jī)體的微循環(huán)，還可保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，延緩心血管疾病的發(fā)生[14]。

綜上所述，利拉魯肽持續(xù)用于2型糖尿病患者，具有明顯的降血壓、降血糖、調(diào)節(jié)血脂和改善心功能的作用，可降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，使患者獲得較好的臨床治療效果。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南：2013年版[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30(10)：26-89.

[2]Harris KB，McCarty DJ.Efficacy and tolerability of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Ther Adv Endocrinol Metab，2015，6(1)：3-18.

[3]Nauck M.Incretin therapies: highlighting common features and differences in the modes of action of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors[J].Diabetes Obes Metab，2016，18(3)：203-216.

[4]Uccellatore A，Genovese S，Dicembrini I，et al.Comparison review of short-acting and long-acting glucagon-like peptide-1 receptor agon-ists[J].Diabetes Ther，2015，6(3)：239-256.

[5]母義明.胰升血糖素樣肽-1治療的胰腺外作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)糖尿病雜志，2013，21(11)：1051-1053.

[6]高妍.控制2型糖尿病，利拉魯肽盡早應(yīng)用的益處[J].中國(guó)糖尿病雜志，2012，20(12)：954-957

[7]Ahrén B，Johnson SL，Stewart M，et al.HARMONY 3: 104-week ran-domized, double-blind, placebo- and active-controlled trial ass-essing the efficacy and safety of albiglutide compared with placebo, sitagliptin, and glimepiride in patients with type 2 diabetes taking metformin[J].Diabetes Care，2014，37(8)：2141-2148.

[8]王平，趙蕾，徐鋅，等.地特胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療血糖控制不佳2型糖尿病患者的臨床觀察[J].中國(guó)糖尿病雜志，2015，23(6)：524-526.

[9]范曉霞，劉學(xué)良，羅瑋，等.利拉魯肽與沙格列汀對(duì)肥胖2型糖尿病患者療效及安全性的臨床觀察[J].中國(guó)糖尿病雜志，2015，23(4)：320-322.

[10]陳彬，張星光，李艷玲，等.利拉魯肽與西格列汀分別聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病效果觀察[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2014，26(9)：44-46.

[11]陳睿，于珮，李春君，等.利拉魯肽和西格列汀對(duì)超重和肥胖2型糖尿病患者的療效和安全性比較[J].中華糖尿病雜志，2014，6(3)：157-162.

[12]王偉夫，胡欣.利拉魯肽的臨床研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32(24)：2003-2005.

[13]劉智健，代成剛.GLP-1類似物與 DPP-4抑制劑對(duì)肥胖2型糖尿病患者療效觀察[J].吉林醫(yī)學(xué)，2016，37(2)：327-329.

[14]Weinstock RS，Guerci B，Umpierrez G，et al.Safety and efficacy of once-weekly dulaglutide versus sitagliptin after 2 years in metformin-treated patients with type 2 diabetes(AWARD-5): a randomized, phase Ⅲ study[J].Diabetes Obes Metab，2015，17(9)：849-858.