三氧化二砷對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血病患者血脂與血小板功能的影響

高紅秀，鐘亞平，徐玉秀，王 萍，王 萌，任曉艷，馬東升

0 引言

急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)是急性髓系白血病的特殊類型，約占白血病發(fā)病率的10%。APL起病急，病情發(fā)展快，出血嚴(yán)重，是一種兇險(xiǎn)程度很高的急性髓系白血病，也是急性白血病中最易致死的疾病亞型[1-2]。目前，三氧化二砷和全反式維甲酸是治療APL最常用且最有效的藥物，因多數(shù)APL患者具有明顯的細(xì)胞遺傳學(xué)異常(15∶17)，促使早幼粒細(xì)胞白血病/維甲酸受體a融合基因形成[3-4]，而三氧化二砷和全反式維甲酸可作用于早幼粒細(xì)胞白血病/維甲酸受體a融合基因，明顯改善APL患者出血的臨床癥狀，緩解率可高達(dá)90%左右[5]。但其治療過(guò)程中可出現(xiàn)頭痛、惡心及維甲酸綜合征、肝功能異常及顱內(nèi)壓增高等嚴(yán)重不良反應(yīng)。也有研究顯示，經(jīng)三氧化二砷和全反式維甲酸治療后會(huì)導(dǎo)致患者血脂異常[6]。本研究主要探討三氧化二砷治療APL對(duì)患者血脂與血小板功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年5月至2018年2月我院收治的APL患者74例，均經(jīng)組織化學(xué)染色及骨髓穿刺檢查確診，符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中APL的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：18～65歲的初治患者；有明顯細(xì)胞遺傳學(xué)異常(15∶17)特征者；早幼粒細(xì)胞白血病/維甲酸受體a融合基因陽(yáng)性者；簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有家族性高血脂或血脂異常者；入組前1個(gè)月及治療期間服用影響血脂代謝的藥物者；心電圖及肝、腎功能異常者；治療中斷或中途死亡患者；依從性差者等。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各37例。對(duì)照組男21例，女16例；平均年齡(47.7±5.2)歲；出血29例，貧血37例，合并感染7例；骨髓早幼粒細(xì)胞0.8±0.2；血紅蛋白(Hb)(60.9±7.2)g/L，外周血白細(xì)胞(WBC)(9.4±2.2)×109/L。試驗(yàn)組男19例，女18例；平均年齡(46.9±3.8)歲；出血26例，貧血35例，合并感染9例；骨髓早幼粒細(xì)胞0.7±0.2；Hb(61.7±6.3)g/L，WBC(9.6±2.3)×109/L。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組患者均采用全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷誘導(dǎo)治療，全反式維甲酸(上海東海制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055201，10 mg)，口服，20 mg/次，2次/d；注射用三氧化二砷(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080664，5 mg)按照0.16 mg/(kg·次)加入500 ml 0.9%氯化鈉注射液，靜滴，1次/d。待骨髓完全緩解后[骨髓象原始細(xì)胞+早幼階段細(xì)胞(或幼稚細(xì)胞)<5%]，采用柔紅霉素或米托蒽醌聯(lián)合阿糖胞苷進(jìn)行鞏固治療，柔紅霉素(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083726，20 mg)45 mg靜滴，第1～3天，或米托蒽醌(山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056427，5 mg)8 mg靜滴，第1～3天，阿糖胞苷(海正輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054695，100 mg)100 mg靜滴，2次/d，第1～7天；鞏固治療周期以連續(xù)3次檢測(cè)早幼粒細(xì)胞白血病/維甲酸受體a融合基因均為陰性后給予維持治療。對(duì)照組采用全反式維甲酸維持治療，口服，20 mg/次，2次/d；試驗(yàn)組采用三氧化二砷維持治療，0.16 mg/(kg·次)，靜滴，1次/d。14 d為1個(gè)周期，兩組均維持治療2個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) ①分別于誘導(dǎo)治療前、骨髓完全緩解后、維持治療1個(gè)周期及維持治療2個(gè)周期檢測(cè)并比較兩組患者外周血血脂代謝指標(biāo)水平，抽取患者空腹靜脈血5 ml，使用全自動(dòng)生化分析儀,采用酶學(xué)法檢測(cè)患者外周血總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高/低密度脂蛋白膽固醇(HDL-C/LDL-C)水平。②使用校正聚集儀采用動(dòng)態(tài)透光比濁法檢測(cè)兩組患者誘導(dǎo)治療前及治療結(jié)束后外周血血小板聚集率及血小板計(jì)數(shù)(PLT)，血小板聚集率測(cè)定時(shí)，刺激劑分別選用2 μmol/L二磷酸腺苷和2 mg/ml膠原，記錄兩組患者血小板輸注量及新鮮冰凍血漿輸注量。③比較兩組患者治療期間頭痛、惡心及維甲酸綜合征、肝功能異常及顱內(nèi)壓升高等不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療期間外周血血脂代謝指標(biāo)水平變化比較 誘導(dǎo)治療前至維持治療2個(gè)周期，兩組患者外周血TC、TG及LDL-C水平均呈逐漸升高趨勢(shì)，HDL-C水平呈逐漸降低趨勢(shì)(P<0.05或P<0.01)；骨髓完全緩解后兩組患者外周血上述血脂代謝指標(biāo)水平與誘導(dǎo)治療前比較均無(wú)明顯變化，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與誘導(dǎo)治療前比較，試驗(yàn)組維持治療1個(gè)周期TC、LDL-C和維持治療2個(gè)周期TC、TG、LDL-C水平及對(duì)照組維持治療1、2個(gè)周期TC、TG、LDL-C水平均明顯升高，但試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)；試驗(yàn)組維持治療2個(gè)周期及對(duì)照組維持治療1、2個(gè)周期HDL-C水平均明顯降低，試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后血小板功能比較 與誘導(dǎo)治療前比較，治療結(jié)束后兩組患者血小板聚集率均明顯降低，且試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)；PLT明顯升高，且試實(shí)驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組(P<0.01)；試驗(yàn)組血小板輸注量及新鮮冰凍血漿輸注量均明顯小于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)比較 試驗(yàn)組出現(xiàn)頭痛、惡心2例，維甲酸綜合征1例，肝功能異常17例，顱內(nèi)壓增高1例；對(duì)照組出現(xiàn)頭痛、惡心3例，維甲酸綜合征10例，肝功能異常16例，顱內(nèi)壓增高6例；試驗(yàn)組維甲酸綜合征、顱內(nèi)壓增高發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。

3 討論

全反式維甲酸治療APL有著較長(zhǎng)的歷史，其主要通過(guò)降解早幼粒細(xì)胞白血病/維甲酸受體a融合基因，改善患者凝血功能障礙，發(fā)揮治療作用。但研究顯示，其對(duì)患者血脂影響較為嚴(yán)重，且還有維甲酸綜合征、QT間期延長(zhǎng)等不良反應(yīng)[8]。上世紀(jì)90年代，含有三氧化二砷的“癌靈1號(hào)”首次應(yīng)用于APL的治療，隨后純化的三氧化二砷制劑治療APL取得了突破性進(jìn)展。三氧化二砷治療白血病主要通過(guò)抑制血管新生、誘導(dǎo)細(xì)胞分化、凋亡等多個(gè)途徑發(fā)揮作用[9]。然而，使用三氧化二砷治療期間，可引起患者肝腎功能損害、血脂代謝異常等嚴(yán)重不良反應(yīng)[10]。

血脂異常是缺血性心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高膽固醇血癥患者動(dòng)脈粥樣硬化性疾病及冠心病的發(fā)生率明顯高于正常人群。三氧化二砷或全反式維甲酸治療白血病致血脂異常逐漸引s起重視[11]。三氧化二砷靜脈給藥后，在機(jī)體內(nèi)的組織分布較為廣泛。砷制劑主要在肝臟代謝，經(jīng)腎臟排泄，其在肝臟代謝過(guò)程中需要消耗大量的甲基供體，長(zhǎng)期應(yīng)用機(jī)體甲基供體不足，致使體內(nèi)自由基難以清除，機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，影響DNA甲基化過(guò)程，致DNA氧化損傷。三氧化二砷致機(jī)體血脂代謝異常的機(jī)制尚不完全清楚，有研究顯示，血脂代謝異常與DNA氧化損傷密切相關(guān)[12]；也有研究顯示，砷制劑引起的血脂代謝異常與機(jī)體氧化應(yīng)激有關(guān)[13]。全反式維甲酸進(jìn)入機(jī)體后可刺激肝臟，促使TC、TG的合成增加，此外，其還可影響載脂蛋白組分，引起載脂蛋白組分比例失調(diào)，進(jìn)而引起以高三酰甘油血癥為主的血脂代謝異常[14]。本研究結(jié)果顯示，誘導(dǎo)治療前至維持治療2個(gè)周期，兩組患者TC、TG及LDL-C水平均逐漸升高，HDL-C水平逐漸降低；與誘導(dǎo)治療前比較，試驗(yàn)組維持治療1個(gè)周期TC、LDL-C和維持治療2個(gè)周期TC、TG、LDL-C水平及對(duì)照組維持治療1、2個(gè)周期TC、TG、LDL-C水平均明顯升高，但試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組；試驗(yàn)組維持治療2個(gè)周期及對(duì)照組維持治療1、2個(gè)周期HDL-C水平均明顯降低，但試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組。提示隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，全反式維甲酸和三氧化二砷均可引起機(jī)體血脂代謝異常。但三氧化二砷對(duì)機(jī)體血脂代謝的影響小于全反式維甲酸，同時(shí)，三氧化二砷引起維甲酸綜合征、顱內(nèi)壓增高等不良反應(yīng)的發(fā)生率也低于全反式維甲酸，相比全反式維甲酸而言，具有一定的安全性。但三氧化二砷引起的血脂代謝異常不容忽視。因此，在采用全反式維甲酸或三氧化二砷治療白血病時(shí)需要監(jiān)測(cè)患者血脂水平，對(duì)于血脂異常升高的患者給予相應(yīng)的干預(yù)措施或藥物治療。

表1 兩組患者治療期間外周血血脂代謝指標(biāo)水平變化(mmol/L)

表2 兩組患者治療前后血小板功能比較

彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)是急性白血病的常見(jiàn)并發(fā)癥。APL初發(fā)患者大多伴有出血傾向、瘀斑等，因此，在治療過(guò)程中保證患者正常的凝血功能對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。血小板功能正常是機(jī)體生理性止血的重要前提。正常情況血小板不需要活化，在病理或血管破損時(shí)血小板活化發(fā)揮止血功能，但若活化過(guò)度，也可導(dǎo)致局部缺血或病理性血栓形成。體外實(shí)驗(yàn)研究顯示，三氧化二砷可抑制膠原刺激劑誘導(dǎo)的血小板聚集[15]。本研究結(jié)果顯示，與誘導(dǎo)治療前比較，治療結(jié)束后兩組患者血小板聚集率均明顯降低，且試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組；PLT明顯升高，且試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組；試驗(yàn)組血小板輸注量及新鮮冰凍血漿輸注量均明顯小于對(duì)照組。提示三氧化二砷可更明顯地抑制血小板聚集，升高PLT，在APL患者維持治療過(guò)程中可以保證血小板發(fā)揮正常的凝血功能，且可減少治療過(guò)程中患者對(duì)血小板及新鮮血漿的需求量。

綜上所述，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，全反式維甲酸和三氧化二砷均可引起APL患者血脂代謝異常，但三氧化二砷對(duì)機(jī)體血脂代謝的影響小于全反式維甲酸；三氧化二砷可以抑制血小板聚集，升高PLT，減少治療過(guò)程中患者對(duì)血小板及新鮮血漿的需求量，還可降低維甲酸綜合征、顱內(nèi)壓增高等不良反應(yīng)發(fā)生率，相對(duì)安全有效，但三氧化二砷引起的血脂代謝異常不容忽視，采用其治療APL時(shí)需要監(jiān)測(cè)患者血脂水平，必要時(shí)給予相應(yīng)的干預(yù)措施或藥物治療。