林佳媛，何 樂，徐 斌，程齊儉

0 引言

抗菌藥物是呼吸病區(qū)常用的治療用藥，其合理應(yīng)用有利于提高療效，降低藥品不良反應(yīng)(Adverse drug reaction,ADR)的發(fā)生率，減少或延緩細(xì)菌耐藥的發(fā)生。關(guān)注抗菌藥物使用過程中的ADR，是合理應(yīng)用抗菌藥物的重要環(huán)節(jié)。因此,本文通過對2013年1月至2018年4月上海某郊區(qū)新建綜合性醫(yī)院呼吸病區(qū)的抗菌藥物使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對ADR進(jìn)行總結(jié)和分析，探討該病區(qū)抗菌藥物的合理使用情況。

1 資料與方法

1.1 資料來源 利用醫(yī)院信息管理系統(tǒng)調(diào)取2013年1月1日至2018年4月30日該院呼吸病區(qū)的所有病歷，進(jìn)行回顧性研究，根據(jù)篩選條件進(jìn)一步篩選。病歷納入標(biāo)準(zhǔn)：接受至少1劑的抗菌藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①抗菌藥物僅用于皮試；②抗菌藥物僅為出院帶藥。

1.2 病歷審查 為確保病歷審查的準(zhǔn)確性，建立調(diào)查小組。調(diào)查小組成員包括：藥師，呼吸病區(qū)臨床藥師和呼吸?？漆t(yī)師。2名經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的藥師作為初級審查員，對病歷內(nèi)容進(jìn)行審查，審查內(nèi)容包括：患者基本信息、病程記錄、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)和檢查報(bào)告、用藥醫(yī)囑、護(hù)理記錄等，并判定是否出現(xiàn)由抗菌藥物導(dǎo)致的ADR，進(jìn)行規(guī)范登記。呼吸病區(qū)臨床藥師和呼吸?？漆t(yī)師為高級審查員，對審查結(jié)果進(jìn)行復(fù)核。

ADR判定標(biāo)準(zhǔn)：①病歷中有ADR相關(guān)描述，并記錄了可疑的抗菌藥物；②病歷無ADR相關(guān)描述，但患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有變化，實(shí)施了干預(yù)措施如停藥或?qū)ΠY治療，高級審查員憑借臨床經(jīng)驗(yàn)判定患者是否發(fā)生抗菌藥物相關(guān)的ADR。上述條件滿足1條即可。各項(xiàng)ADR的判定標(biāo)準(zhǔn)參考《常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.03版》[1]。

ADR的嚴(yán)重程度分級：按照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》(衛(wèi)生部第81號令)第8章中有關(guān)屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)6種損害情形的規(guī)定：①導(dǎo)致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；⑤導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長；⑥導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。上述情形中符合1條即判斷為嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.3 數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì) 分析發(fā)生ADR的患者年齡、性別、引起ADR的藥品種類、給藥途徑、累及系統(tǒng)/器官損害等，運(yùn)用Microsoft Excel工作表進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總和分析。ADR名稱按照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》[2]進(jìn)行整理，并對其累及系統(tǒng)/器官進(jìn)行分類，對同一報(bào)告涉及多種抗菌藥物或多個(gè)臨床表現(xiàn)、累及多個(gè)系統(tǒng)/器官的分別計(jì)算頻次。按照《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(2010年版)[3]和《新編藥物學(xué)》(第17版)[4]對抗菌藥物類別進(jìn)行分類，同一通用名不同劑型不同廠家的計(jì)為1個(gè)品種。

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抗菌藥物使用的一般情況 2013年1月1日至2018年4月30日呼吸病區(qū)住院總?cè)藬?shù)4 909例，其中50.9%(2 496/4 909)的住院患者接受抗菌藥物治療，抗菌藥物治療的住院患者的中位住院天數(shù)10(7，15)d。使用抗菌藥物的病例中，男1 747例(70.0%)，女749例(30.0%)，男女比例為2.33∶1，見表1。年齡最大100歲，最小13歲，中位年齡63(50，74)歲。住院患者人均使用抗菌藥物品種數(shù)為2.43種，67.2%(1 524/2 496)接受抗菌藥物的住院患者在住院期間至少使用≥2種以上的抗菌藥物。使用例次排名前3的藥品為左氧氟沙星1 354例(54.3%)，阿奇霉素438例(17.5%)，頭孢西丁352例(14.1%)。

2.2 患者年齡和性別分布及ADR發(fā)生率 通過審查和統(tǒng)計(jì)，共收集到248例ADR報(bào)告，ADR發(fā)生率9.9%(248/2 496)。248例ADR中，男174例(70.2%)，女74例(29.8%)，男女比例2.35∶1，見表1。年齡最大99歲，最小14歲，中位年齡63(46，74)歲。不同性別的ADR發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.004，P=0.951)，各年齡段的ADR發(fā)生率組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.234，P=0.047)，ADR發(fā)生率最高的年齡段為20～29歲。

2.3 涉及的給藥途徑和藥品劑型 248例ADR涉及4種給藥途徑，包括靜脈滴注171例(63.6%)，口服96例(35.7%)，以及鼻飼和霧化各1例(0.4%)。涉及給藥劑型，包括粉針劑99例(36.8%)，片劑81例(30.1%)，注射劑73例(27.1%)，膠囊劑15例(5.6%)，散劑1例(0.4%)。

2.4 涉及的藥物類別和品種 248例ADR涉及16個(gè)藥物類別，38個(gè)品種，見表2。ADR構(gòu)成比排名前3的藥物類別為：喹諾酮類69例(25.7%)，抗結(jié)核藥45例(16.7%)，頭孢菌素28例(10.4%)。ADR構(gòu)成比排名前3的單種藥品為：左氧氟沙星42例(15.6%)，吡嗪酰胺31例(11.5%)，莫西沙星25例(9.3%)。ADR發(fā)生率排名前3的藥物類別為：磺胺類(即磺胺甲噁唑)3例(25.0%)，噁唑烷酮類(即利奈唑胺)6例(24.0%)，林可酰胺類1例(16.7%)。

表1 患者的年齡、性別分布和ADR發(fā)生率

表2 ADR的藥物類別及品種的構(gòu)成比和發(fā)生率

2.5 累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn) 248例ADR累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，共計(jì)254例次，見表3。最常累及的系統(tǒng)/器官前3位依次為皮膚及其附件損害57例(22.4%)，肝膽系統(tǒng)損害(20.1%)以及胃腸系統(tǒng)損害39例(15.4%)。用藥后不同系統(tǒng)/器官出現(xiàn)損害的天數(shù)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=39.55，P<0.001)，系統(tǒng)/器官出現(xiàn)損害[中位天數(shù)5(3，8)d]，最早出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)為皮膚及其附件損害[中位天數(shù)3(2，7)d]和用藥部位損害[中位天數(shù)3(1，7)d]，見表3。

表3 ADR累及的系統(tǒng)/器官分布

2.6 ADR報(bào)告類型及轉(zhuǎn)歸 ADR報(bào)告類型：一般的ADR 238例(96.0%)，ADR發(fā)生率為9.5%(238/2 496)。嚴(yán)重ADR 10例(4.0%)，ADR發(fā)生率0.4%(10/2 496)。引起嚴(yán)重ADR的藥物主要為β-內(nèi)酰胺類抗生素(包括頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮鈉/舒巴坦、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、亞胺培南/西司他丁)和抗結(jié)核藥(利福平、異煙肼、吡嗪酰胺)。臨床表現(xiàn)為粒細(xì)胞缺乏、嚴(yán)重肝功能異常、剝脫性皮炎及藥物熱。轉(zhuǎn)歸情況：好轉(zhuǎn)125例(50.4%)，痊愈112例(45.2%)，未好轉(zhuǎn)10例(4.0%)，死亡1例(0.4%)。

3 討論

3.1 年齡、性別、給藥途徑、劑型與ADR的關(guān)系 ADR在各個(gè)年齡段均有發(fā)生，本研究提示，該病區(qū)發(fā)生ADR病例中年齡60～79歲的患者比例明顯高于其他年齡段，而ADR發(fā)生率最高的年齡段為20～29歲。該病區(qū)ADR發(fā)生率的性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.004，P=0.951)。

248例ADR中靜脈滴注給藥(171例，63.6%)和注射劑型(粉針劑99例，36.8%；注射劑73例，27.1%)導(dǎo)致的ADR高于其他給藥途徑和劑型。248例ADR中口服給藥96例(35.7%)，較文獻(xiàn)報(bào)道[5-6]的口服給藥構(gòu)成比偏高，分析其原因如下：本研究抗結(jié)核藥占口服給藥的45.8%(44/96)，該呼吸內(nèi)科病區(qū)收治肺結(jié)核患者，而一線抗結(jié)核藥物多為口服制劑。

3.2 引起ADR的藥物類別、品種與累及的器官/系統(tǒng) 本研究提示，病區(qū)喹諾酮類的ADR構(gòu)成比最高，其中左氧氟沙星、莫西沙星為排名前3的單種品種。喹諾酮類為該病區(qū)使用例次最高的藥品大類，占67.9%(1 694/2 496)，其中左氧氟沙星占54.3%(1 354/2 496)。以左氧氟沙星為代表的喹諾酮，適用于肺炎鏈球菌、支原體、衣原體等所致社區(qū)獲得性肺炎，亦可用于肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、假單胞菌屬等革蘭陰性桿菌所致的下呼吸道感染，是成人社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎指南以及慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)等指南和共識均推薦的抗菌藥物之一[7-9]。臨床使用喹諾酮類的過程中需關(guān)注其ADR，而該病區(qū)喹諾酮類 ADR發(fā)生率為4.1%，臨床表現(xiàn)包括惡心、嘔吐、腹部不適、腹瀉、腹脹等胃腸道損害表現(xiàn)，失眠、煩躁、頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，皮疹、瘙癢、過敏性皮炎等皮膚及其附件損害以及用藥部位損害如靜脈炎，亦有肝功能異常，如血清氨基轉(zhuǎn)移酶增高等肝膽系統(tǒng)損害。雖然這些ADR經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療均轉(zhuǎn)歸良好，但仍提示喹諾酮類在臨床使用中應(yīng)嚴(yán)格遵循《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，特別警惕喹諾酮類的嚴(yán)重ADR。CFDA于2017年7月5日對全身用氟喹諾酮類藥品說明書增加黑框警告，并對說明書進(jìn)行修訂，提示選擇該類藥品時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說明書進(jìn)行充分的效益/風(fēng)險(xiǎn)分析。

磺胺類的磺胺甲噁唑(25.0%)、噁唑烷酮類的利奈唑胺(24.0%)ADR發(fā)生率最高，分析原因這兩種藥物使用例次較少，ADR發(fā)生率可能被高估，但臨床上使用這兩類藥仍需重點(diǎn)關(guān)注其ADR，如磺胺甲噁唑引起的藥疹、消化道反應(yīng)、腎功能損害等和利奈唑胺引起的血小板減少。吡嗪酰胺的構(gòu)成比(11.5%)和發(fā)生率(23.3%)均排名靠前，主要ADR臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥(占吡嗪酰胺所有ADR的93.5%)，此類ADR給予降尿酸對癥治療均可改善。

本研究提示，用藥后不同系統(tǒng)/器官出現(xiàn)損害的天數(shù)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=39.55，P<0.001)，最早出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)為皮膚及其附件損害和用藥部位損害(中位天數(shù)均為3 d)，上述損害患者容易察覺，因此能及時(shí)給予相應(yīng)的處理，如停藥或?qū)ΠY治療等。血小板、出血和凝血障礙，白細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)異常，泌尿系統(tǒng)損害(中位天數(shù)分別為9、8、9 d)發(fā)生相對隱匿，通常需要通過實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果的隨訪才能發(fā)現(xiàn)。因此，對于容易出現(xiàn)上述ADR的抗菌藥物，應(yīng)關(guān)注血常規(guī)、凝血功能、尿常規(guī)和腎功能等指標(biāo)，避免出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p害或明顯的癥狀/體征才予以干預(yù)。

3.3 本研究的優(yōu)點(diǎn)和局限性 本研究的優(yōu)點(diǎn)：①研究樣本涵蓋了該呼吸病區(qū)接受抗菌藥物治療的全部病例，基本能反映該病區(qū)抗菌藥物使用的整體情況。②通過系統(tǒng)回顧性數(shù)據(jù)調(diào)研和調(diào)查小組審查，此時(shí)間段內(nèi)共收集到248例抗菌藥物導(dǎo)致的ADR，而通過呼吸病區(qū)醫(yī)生和臨床藥師自發(fā)上報(bào)的ADR為101例，抗菌藥物ADR的檢出率提高了2.45倍，大大提高了ADR檢出率。

本研究的局限性：①所用的全部信息均來自醫(yī)院信息系統(tǒng)，受到病歷質(zhì)量的影響，在病歷中未有相關(guān)描述且未實(shí)施干預(yù)措施的ADR可能存在漏報(bào)。②本研究僅統(tǒng)計(jì)患者在住院期間使用抗菌藥物所發(fā)生的ADR，并未涵蓋出院后患者發(fā)生的ADR，可能造成ADR發(fā)生率的低估。Tamma等[10]通過涵蓋眾多醫(yī)療機(jī)構(gòu)、可查詢患者信息的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)研究了患者在住院期間使用抗生素后30 d和90 d內(nèi)的不良反應(yīng)事件，結(jié)果提示，出院90 d的不良反應(yīng)事件占43%。③本研究的ADR判定取決于審查員的知識水平和臨床經(jīng)驗(yàn)，存在一定主觀性。同時(shí)，2名初級審查員雖經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)，但臨床經(jīng)驗(yàn)有限，因此進(jìn)行共同審查，未能對審查員進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。

綜上所述，本文對該院呼吸病區(qū)的抗菌藥物的使用情況和ADR的年齡、性別分布、給藥途徑、藥物類別和品種等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，為臨床合理使用抗菌藥物提供參考。了解不同抗菌藥物的特點(diǎn)，關(guān)注抗菌藥物使用中發(fā)生的ADR，盡早實(shí)施干預(yù)，有利于減少和避免ADR的發(fā)生，保障患者用藥安全。