維生素D影響雙磷酸鹽類藥物治療抗骨質(zhì)疏松效果的研究進(jìn)展

張宇博綜述，王巖松審校

0 引 言

中國(guó)已步入老齡化社會(huì)，中國(guó)目前60歲以上人口占總?cè)丝诒壤秊?5.5%，超過(guò)世界衛(wèi)生組織規(guī)定的7%[1-2]。骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率與年齡呈明顯正相關(guān)，據(jù)調(diào)查顯示中國(guó)60歲以上女性骨質(zhì)疏松發(fā)病率達(dá)46.38%，達(dá)到4 900萬(wàn)[3]?？梢?jiàn)骨質(zhì)疏松癥是目前我國(guó)急需解決的問(wèn)題。同時(shí)老年人中維生素D缺乏癥極為常見(jiàn)[4-5]。老年人因缺乏日照以及攝入和吸收障礙常有維生素D缺乏，繼而增加了維生素D缺乏癥的發(fā)病率從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，而骨質(zhì)疏松癥又會(huì)進(jìn)一步縮短戶外活動(dòng)時(shí)間，從而造成骨量持續(xù)下降的惡性循環(huán)。因此對(duì)維生素D以及骨質(zhì)疏松癥的研究急需進(jìn)一步深入。臨床上主要應(yīng)用雙磷酸鹽類(bisphosphonates,BPs)藥物治療骨質(zhì)疏松癥。近年研究發(fā)現(xiàn)血清維生素D水平可影響雙磷酸鹽類藥物BPs的療效，同時(shí)血清維生素D又受地理因素影響。現(xiàn)就維生素D對(duì)BPs抗骨質(zhì)疏松療效影響的研究進(jìn)展作一綜述。

1 骨質(zhì)疏松癥的診治

1.1 骨質(zhì)疏松癥的診斷

1.1.1骨密度(bonemineraldensity,BMD) BMD作為傳統(tǒng)檢測(cè)手段早已作為骨質(zhì)疏松癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，同時(shí)以骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(bone turnover markers, BTM)為代表的生化檢查可作為輔助進(jìn)行鑒別診斷。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織2004年發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)：絕經(jīng)后女性和50 歲以上男性使用雙能X線(dual Energy X-ray Absorptiometry, DXA)測(cè)得的股骨頸BMD，參照白種人年輕女性峰值骨量減少2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(-2.5SD)及以上，作為骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于黃種人峰值骨量低于白種人等原因，國(guó)內(nèi)也推薦使用低于峰值骨量2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(-2.0SD),或者骨量下降25%作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.1.2BTMBTM是在骨重塑的不同階段由成骨細(xì)胞(osteoblast,OB)和破骨細(xì)胞(osteoclast,OC)產(chǎn)生、釋放的蛋白質(zhì)或基質(zhì)降解產(chǎn)物。它在評(píng)估在一段時(shí)間內(nèi)，藥物和疾病等因素對(duì)骨形成與骨吸收的效率的影響方面有很大用處[7]。BTM只可作為輔助進(jìn)行鑒別診斷，不能用于骨質(zhì)疏松癥的確診。國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(International Osteoporosis Foundation, IOF)推薦將成骨指標(biāo)P1NP(N-terminal propeptide of type 1 Precollagen)和破骨指標(biāo)β-CTX(type I collagen cross-linked C-telopeptide)作為兩個(gè)敏感性較好的BTM應(yīng)用于臨床[8]。

BMD和BTM在兼具診斷功能的同時(shí)，作為傳統(tǒng)和新興的兩種檢測(cè)方法，可連同骨折風(fēng)險(xiǎn)性一起作為骨質(zhì)疏松治療的目標(biāo)參數(shù)，影像學(xué)和生化監(jiān)測(cè)相互協(xié)同，使骨質(zhì)疏松的治療更加立體化。

1.2骨質(zhì)疏松癥的治療在治療方面存在基礎(chǔ)治療與藥物干預(yù)治療之分?，F(xiàn)階段骨質(zhì)疏松的治療是在以調(diào)節(jié)生活方式，補(bǔ)充鈣劑、維生素D劑等治療基礎(chǔ)上，進(jìn)行以抗骨吸收為靶點(diǎn)的BPs治療。這些治療中，鈣和維生素D的補(bǔ)充始終作為高優(yōu)先級(jí)的原則進(jìn)行輔助治療。

1.2.1基礎(chǔ)措施骨骼健康的建議：①充足的鈣和維生素D的攝入。鈣1000～1200 mg/d，分次服。維生素D 800～1200 IU/d； ②規(guī)律的負(fù)重和肌肉鍛煉；③嚴(yán)格限煙限酒； ④嚴(yán)防摔倒[2]。

1.2.2藥物干預(yù)抗骨松藥物按作用機(jī)制可包括抗骨吸收劑，促骨形成劑，傳統(tǒng)中藥等，目前BPs藥物是抗骨吸收劑的主體[9]。BPs可與骨礦物質(zhì)牢固結(jié)合的能力使它們具備了可被靶器官攝取的獨(dú)特屬性。其特殊的P-C-P分子結(jié)構(gòu)可使BPs與骨礦鹽牢固結(jié)合并難以被降解，在體內(nèi)發(fā)揮抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換率的功能。Nancollas等[10]通過(guò)實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，各種BPs的親和力從弱到強(qiáng)依次為：氯膦酸二鈉<依替膦酸鈉<利塞膦酸鈉<伊班膦酸鈉<阿倫磷酸鈉<唑來(lái)膦酸鈉。唑來(lái)膦酸鈉在良好的抑制骨吸收的同時(shí)，不會(huì)引起骨礦化障礙，是目前公認(rèn)作用最強(qiáng)的BPs[11-12]。

2 維生素D對(duì)BPs抗骨質(zhì)疏松療效的影響及其機(jī)制

維生素D是調(diào)節(jié)鈣磷代謝的重要激素，是典型的骨代謝調(diào)控激素。它可促進(jìn)小腸和腎小管對(duì)鈣磷的重吸收，促進(jìn)骨礦物質(zhì)動(dòng)員，廣泛參與骨代謝和機(jī)體細(xì)胞代謝。維生素D缺乏癥在全球范圍趨于流行化[13]。在中國(guó)維生素D缺乏的問(wèn)題相當(dāng)普遍，即便在高鈣飲食、高輻射量光照地區(qū)同樣如此，如果采用血清25-羥基維生素D[25(OH)D]<50 nmol /L (20 ng/mL)對(duì)此病癥加以界定，大部分區(qū)域調(diào)研發(fā)現(xiàn)，患此病癥幾率在60%以上；若由25(OH)D<75 nmol /L (30 ng/mL)對(duì)此病癥加以界定，大部分區(qū)域調(diào)研發(fā)現(xiàn)，患此病癥幾率在90%以上[14]。近年研究發(fā)現(xiàn)，維生素D還可作用于OB和軟骨細(xì)胞表面的維生素D受體(vitamin D receptor, VDR)，起到調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)的作用。并且維持適宜水平的血清維生素D濃度可使抗骨質(zhì)疏松治療達(dá)到最大療效[15]。

2.1維生素D對(duì)BPs抗骨質(zhì)疏松療效的影響

2.1.1維生素D可提高無(wú)藥物應(yīng)答的Bps使用者的BMD并非所有骨質(zhì)疏松患者都會(huì)對(duì)Bps產(chǎn)生應(yīng)答，在關(guān)于接受依替膦酸鈉和阿倫磷酸鈉治療的患者中，尚有15%和5%的Bps使用者BMD水平仍持續(xù)下降[16]。Cairoli等[17]在后續(xù)研究中報(bào)道多達(dá)25%的患者對(duì)Bps產(chǎn)生了低預(yù)期的BMD應(yīng)答。Adami等[18]指出這種不充分的治療應(yīng)答系未在基礎(chǔ)治療中充分補(bǔ)充維生素D所致。 Heckman等[16]發(fā)現(xiàn)在對(duì)Bps無(wú)應(yīng)答患者加用1年的維生素D 1000 IU/d輔助治療后，患者的腰椎BMD上升了2.19%，而加用輔助治療前患者的BMD較正式開(kāi)始抗骨質(zhì)疏松治療時(shí)下降了0.55%,實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)于Bps治療無(wú)效的患者,應(yīng)用維生素D協(xié)同治療可有效提升腰椎BMD。但研究者尚未找到維生素D可改善Bps患者BMD恢復(fù)情況的確實(shí)依據(jù)[16]。

2.1.2維生素D對(duì)Bps療效的易化作用伴隨著研究的持續(xù)進(jìn)展越來(lái)越多的證據(jù)指出維生素D可有效提升Bps的療效。Mastaglia等[18]研究發(fā)現(xiàn)去維生素D喂養(yǎng)可明顯弱化Bps治療大鼠骨質(zhì)疏松的效果。Adami等[19]及其團(tuán)隊(duì)就接受阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、雷洛昔芬等藥物治療的骨質(zhì)疏松患者展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)相較于維生素D缺乏組[25(OH)D<20 ng/L]，維生素D正常組患者的BMD變化要高3～5倍，骨折發(fā)生率低1.5倍,類似研究也支持這一觀點(diǎn)，其中之一指出普遍存在的維生素D缺乏可降低骨密度對(duì)阿倫磷酸鈉治療的反應(yīng)[20]。基于以上理論， Mosali等[21]就維生素D對(duì)唑來(lái)膦酸鈉的療效展開(kāi)研究，不僅驗(yàn)證了適宜濃度的維生素D可顯著提升唑來(lái)膦酸鈉的療效，而且發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏引起的繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)可明顯降低唑來(lái)膦酸鈉治療的有效率。

在臨床上維生素D往往與鈣劑合用。很難分辨出維生素D和鈣劑對(duì)于易化療效的區(qū)別， Bonnick等[22]將接受阿倫磷酸鈉治療的患者分為阿倫磷酸鈉、阿倫磷酸鈉+維生素D、阿倫磷酸鈉+鈣劑，發(fā)現(xiàn)阿倫磷酸鈉+維生素D組的BMD變化要高于阿侖膦酸鈉組和阿侖膦酸鈉+鈣劑組，而阿侖膦酸鈉和阿侖膦酸鈉+鈣劑無(wú)明顯差異，可見(jiàn)輔助治療中是維生素D主要起到易化Bps療效作用。維生素D可改善肌肉功能，增強(qiáng)肌肉收縮速度，增加機(jī)體協(xié)調(diào)性。因此在治療上維生素D還可協(xié)同Bps降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)[23]。

部分研究指出，維生素D與Bps無(wú)明顯相關(guān)性，后續(xù)研究解釋可能研究樣本維生素D水平過(guò)高，使Bps的療效達(dá)到平臺(tái)期有關(guān)[24]。并且此類研究利用口服雙磷酸鹽進(jìn)行研究，受試者的依從性成為實(shí)驗(yàn)不可控的干擾因素。

2.1.3維生素D易化Bps的最適濃度越來(lái)越多的研究者在探尋使Bps發(fā)揮最大療效的維生素D濃度，通過(guò)對(duì)1515名絕經(jīng)后女性研究對(duì)象進(jìn)行試驗(yàn)，Adami等[19]發(fā)現(xiàn)，所有研究對(duì)象在經(jīng)過(guò)抗骨吸收藥物平均13y治療期后，25(OH)D≥20 ng /mL患者新發(fā)骨折率達(dá)8.8%，在全髖骨密度、腰椎骨密度、股骨頸骨密度3指標(biāo)分別提升了1.88%、2.3%和0.93%；25OH低于20 ng /mL患者則新發(fā)骨折率為12.3%，全髖骨密度只增多了0. 13%，腰椎骨密度與股骨頸骨密度則有所下降，程度分別為0.54%和1.13%[19]。在應(yīng)用阿侖膦酸鈉來(lái)促進(jìn)骨密度增大方面，Ishijima等[25]提出使此藥物起效的最低劑量的25(OH)D濃度為 25 ng/mL，經(jīng)過(guò)半年治療，此參數(shù)在25 ng/mL以下患者腰椎骨密度至提升了3.3%，但是，此參數(shù)≥25 ng /mL患者，腰椎骨密度則提高了6. 8%。在采取雙膦酸鹽療法方面，Carmel等[26]提出25(OH)D≥33 ng /mL能夠?qū)崿F(xiàn)最好治療效果，在治療有效率上，可相比未實(shí)施此療法時(shí)，提升了4.5 倍。故而，保守判斷血清25(OH)D≥30 ng /mL(或33 ng /mL )這一水平下，維生素D可能效能最強(qiáng)，以及雙膦酸鹽可能達(dá)最好治療效果[27]。造成維生素D及其代謝物對(duì)BPs療效的良性影響的機(jī)制尚不明確，現(xiàn)階段主要有2種理論：自分泌/旁分泌途徑與內(nèi)分泌途徑。

第一種機(jī)制：維生素D可通過(guò)自分泌/旁分泌方式直接發(fā)揮作用[28]。從而使處于最適濃度的維生素D與BPs協(xié)同作用，維持骨骼礦化并減少OC對(duì)骨骼的吸收。相關(guān)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)維生素D可通過(guò)促進(jìn)OB成熟，并表達(dá)與骨礦化相關(guān)的基因來(lái)增強(qiáng)骨骼的礦化[29]。此外，在血清1,25-二羥維生素D3[1,25 (OH)2 D3]濃度充足時(shí)OC活性將有所降低，后續(xù)文獻(xiàn)指出維生素D可顯著降低核因子κ B受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor-κ B ligand, RANKL)表達(dá)，阻礙骨重構(gòu)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[30-31]。同時(shí)，經(jīng)由對(duì)骨保護(hù)蛋白(osteoclastogenesis inhibitory factor, OPG)/核因子Kβ受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κ B, RANK)/ RANKL這一信號(hào)通路施以干預(yù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)骨穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)32。

維生素D對(duì)骨轉(zhuǎn)換過(guò)程中的不同細(xì)胞的作用各異。①1,25(OH)2D3/VDR對(duì)OC的調(diào)控：OC屬于多核巨細(xì)胞，具備高度分化特征。OC是機(jī)體中僅有的進(jìn)行骨吸收的細(xì)胞，在很大程度上影響著骨骼平衡與發(fā)育。在機(jī)體骨礦代謝中，作為調(diào)節(jié)因子，維生素D與此物質(zhì)代謝物起著關(guān)鍵作用，可經(jīng)由諸多渠道對(duì)OC分化和活性施以間接(或直接)介導(dǎo)，同時(shí)發(fā)揮雙向調(diào)控效能，即若濃度在生理水平以下，會(huì)使OC 活性減弱與OC 分化受抑；反之會(huì)對(duì)其介導(dǎo)的骨吸收效應(yīng)加以強(qiáng)化，同時(shí)可見(jiàn)劑量依賴性特征?，F(xiàn)已明確，1,25 (OH)2D3能夠結(jié)合其受體VDR，實(shí)現(xiàn)使RANKL表達(dá)增強(qiáng)目的。通過(guò)分析基因芯片證實(shí)，在增強(qiáng)RANKL表達(dá)上，1,25 (OH)2D3作用機(jī)制可能為使Kruppel樣因子4(Kruppel-like factor 4， KLF4)表達(dá)減弱。在骨代謝環(huán)節(jié)，KLF4會(huì)同VDR競(jìng)爭(zhēng)來(lái)和RANKL基因啟動(dòng)子進(jìn)行結(jié)合，由此使上述提及的RANKL表達(dá)明顯下降。待將劑量為10 nmol /L的1,25 (OH)2D3加入，會(huì)抑制KLF4結(jié)合RANKL基因啟動(dòng)子，由此提高VDR同此啟動(dòng)子結(jié)合率，實(shí)現(xiàn)對(duì)RANKL高表達(dá)加以誘導(dǎo)、增強(qiáng)骨吸收活性與加速OC產(chǎn)生目的[33]。②1,25(OH)2D3/VDR對(duì)OB的調(diào)控：維生素D對(duì)OB的調(diào)控取決于其分化階段，體外研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于早期OB 分化，1,25(OH)2D3具備抑制作用，使諸多分化標(biāo)志物[包括ALP(堿性磷酸酶)、骨鈣素與Col-1(I型膠原)等]表達(dá)減弱，還能夠使更多 OPN(骨橋蛋白)、PPi(無(wú)機(jī)焦磷酸)等產(chǎn)生，實(shí)現(xiàn)刺激OC產(chǎn)生目的，妨礙OB產(chǎn)生礦化結(jié)節(jié);若OB發(fā)展至成熟階段，1，25 (OH)2D3對(duì)其分化可施以積極影響，同時(shí)使骨鈣素表達(dá)上升以及沉積大量礦物質(zhì)，間接降低骨吸收1,25(OH)2D3/VDR對(duì)軟骨細(xì)胞的調(diào)控能力[33]。

第二種機(jī)制：維生素D通過(guò)內(nèi)分泌途徑，以負(fù)反饋的方式與甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23)形成相互協(xié)調(diào)，相互制約的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[34]。有研究指出當(dāng)25(OH)D濃度<50 nmol/L時(shí)PTH的平均濃度為44 ng/L，并發(fā)現(xiàn)PTH<44 ng/L的患者，相比于PTH>44 ng/L的患者，其表現(xiàn)出更高的髖部BMD應(yīng)答和更低水平的CTX濃度?？梢?jiàn)高濃度PTH可抵消或降低唑來(lái)膦酸抗骨吸收的能力[21]。

2.1.4維生素D在Bps圍治療期的作用眾所周知在Bps應(yīng)用過(guò)程中需要結(jié)合維生素D進(jìn)行治療，并且在治療前提高維生素D濃度可以強(qiáng)化Bps療效。其實(shí)維生素D在Bps治療后亦可不同程度提高療效。對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用BPs藥物治療的患者，在停用BPs后繼續(xù)補(bǔ)充維生素D和元素鈣，可使BMD下降并維持BMD值在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的水平[35]。而對(duì)于Bps無(wú)應(yīng)答患者，在用藥后提高維生素D治療強(qiáng)度可提升應(yīng)答率[19]?？梢?jiàn)，維生素D在Bps的整個(gè)治療期都起到加強(qiáng)療效的作用。

2.2維生素D與地理因素維生素D主要通過(guò)皮膚吸收紫外線合成，少量通過(guò)小腸吸收，維生素D水平與膚色、日照時(shí)長(zhǎng)，太陽(yáng)能輻射強(qiáng)度，海拔高度，當(dāng)?shù)仫嬍沉?xí)慣有關(guān)[36]。因此具有地區(qū)特異性，有調(diào)查顯示，維生素D與緯度呈負(fù)相關(guān)[4]。Arantes等[37]調(diào)查發(fā)現(xiàn)維生素D與緯度有明顯的負(fù)相關(guān)性，緯度每上升1度可使維生素D下降約0.7 nmol/L(0.28 ng/mL)。國(guó)內(nèi)一篇多地區(qū)報(bào)道顯示：按照緯度從高到低，北京、上海、武漢、重慶及廣州維生素D 水平總體呈上升趨勢(shì)[38]。隨著緯度逐漸上升，當(dāng)其超過(guò)北緯 35°時(shí)，由于太陽(yáng)入射角度過(guò)小，光照的量和強(qiáng)度都受到削弱，冬季時(shí)產(chǎn)生的日照量無(wú)法供給體內(nèi)合成維生素D，人體合成維生素D功能降低，甚至為零[39]。這與緯度對(duì)日光輻射質(zhì)量的影響有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)低緯度地區(qū)紫外線指數(shù)明顯高于高緯度地區(qū)。季節(jié)也可影響到達(dá)地表的紫外線強(qiáng)度，有研究指出高緯度地區(qū)城市居民冬夏血清維生素D濃度變化較低緯度地區(qū)更為明顯[40]。中國(guó)北緯35°以上地區(qū)約占國(guó)土面積54%，約半數(shù)人口受維生素D合成不足的影響。由于血清維生素D對(duì)BPs療效的影響，地域之間的抗骨質(zhì)疏松療效可能存在區(qū)別。

3 展 望

隨著人口老齡化的進(jìn)展，治療及監(jiān)測(cè)骨質(zhì)疏松癥已成為不可忽視的問(wèn)題。目前臨床上骨質(zhì)疏松的治療主要以抗骨質(zhì)吸收治療為主。其監(jiān)測(cè)參數(shù)包括BMD和BTM。隨著B(niǎo)TM研究的逐漸深入，監(jiān)測(cè)骨質(zhì)疏松治療的效率得到顯著提升。維生素D在骨轉(zhuǎn)換、骨穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中起著重要作用，OC和OB中均存在VDR，并且充足的維生素D水平可以提高BPs抗骨質(zhì)吸收治療的療效。維生素D受地理因素尤其是緯度的影響較大，因其地域特異性，受地理因素影響，不同地區(qū)抗骨質(zhì)吸收治療的效果有所差異，目前尚未發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)存在維生素D對(duì)BPs療效影響的報(bào)道，其深度和廣度有待后續(xù)相關(guān)研究，同時(shí)既往相關(guān)研究均是以BMD作為參數(shù)進(jìn)行療效評(píng)估，若利用BTM變化的時(shí)效性，可大大提高研究效率。

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