體外受精-胚胎移植發(fā)生中重度卵巢過度刺激綜合征患者的臨床特點分析

林娜，馬艷萍，武澤，任靖宇

(云南省第一人民醫(yī)院 云南省出生缺陷和遺傳病研究重點實驗室，昆明650032)

卵巢過度刺激綜合征(OHSS)常發(fā)生于控制性超排卵(COH)的患者，可引起一系列病理生理改變，導致水鹽電解質紊亂、漿膜腔積液、器官功能障礙，甚至危及生命[1]。為預防OHSS發(fā)生，本研究對432例接受體外受精-胚胎移植(IVF-ET)患者的臨床資料進行回顧性分析，探討發(fā)生中重度OHSS患者的臨床特點?，F報告如下。

1　資料與方法

1.1　臨床資料

選擇2015年1月～2016年12月在云南省第一人民醫(yī)院生殖中心接受IVF-ET過程中發(fā)生中、重度OHSS的216例患者(OHSS組)，年齡(31.57±3.67)歲，不孕年限(6.25±5.47)年，患者不孕病因為輸卵管因素110例、男性因素44例、排卵障礙39例、不明原因4例、多因素19例。OHSS的診斷與分級標準參照文獻[2]。根據OHSS的發(fā)生時間分為早發(fā)OHSS(注射HCG后9 d內發(fā)生)166例和晚發(fā)OHSS(注射HCG 9 d后發(fā)生)50例。選取同期接受IVF-ET未發(fā)生OHSS的216例患者作為對照組，年齡(30.73±3.39)歲。兩組年齡具有可比性。

1.2　超排卵方案

①促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)長方案：月經第3天起口服媽富隆16～18 d，皮下注射GnRH-a 0.9～1.5 mg，14 d后抽血和陰道超聲檢查，如雌二醇(E2)<50 pg/mL、黃體生成素(LH)<5 IU/mL，子宮內膜厚度<5 mm，卵泡直徑<6 mm時視為達到降調節(jié)標準。即開始給予促性腺激素釋放激素(Gn)100～187.5 IU/d皮下注射促排卵，根據血E2水平和陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育情況調整劑量。②拮抗劑方案:Gn使用6 d檢測E2及卵泡大小，當E2≥400 pg/mL或主導卵泡直徑≥14 mm時，給予思則凱(德國默克醫(yī)藥)0.25 mg/d皮下注射，用藥至HCG注射日。③GnRH-a短方案：月經第2天起給予GnRH-a皮下注射，第3天開始予Gn，直至卵泡成熟，停用GnRH-a及Gn。HCG注射日使用人絨毛膜促性腺素(HCG)5 000 IU或艾澤250 μg，34～36 h后陰道B超引導下穿刺取卵，取卵后3 d行胚胎移植術。黃體支持采用黃體酮40 mg/d肌內注射或黃體酮陰道栓200 mg陰道塞入，2次/d。移植日若出現重度OHSS，或中度OHSS但估計病情會進展且患者無法耐受腹脹等不適，或患者不愿承擔OHSS病情加重的風險，則取消新鮮周期移植，將胚胎冷凍。

1.3　多囊卵巢綜合征(PCOS)的診斷標準

①月經紊亂(閉經、月經稀發(fā))；②高雄激素血癥(多毛、毛發(fā)粗黑、痤瘡、脫發(fā)、脂溢性皮炎)；③B超檢查顯示卵巢呈多囊樣改變。上述3條標準中滿足2條便可確診PCOS[3]。

1.4　血清性激素檢測

患者于月經周期第2～3天抽血查卵泡刺激素(FSH)、LH、E2、泌乳素(PRL)、睪酮(T)，周期第8天抽血查E2，注射HCG日查血LH、E2，胚胎移植日查血E2、孕酮(P)。其中FSH和E2采用化學發(fā)光法檢測，其余指標采用放射免疫法檢測。

1.5　卵巢體積、卵泡數的測定

采用彩色多普勒超聲診斷儀。受試者于月經周期第2～3天、周期第8天及HCG注射日(必要時包括移植日)行陰道超聲檢查，檢測卵巢體積和卵泡數。卵巢體積：顯示卵巢最大切面，測其長徑和橫徑，采用公式0.523×(長×寬×寬)計算卵巢體積，兩側卵巢體積之和為總卵巢體積[4]。卵泡數：包括竇狀卵泡數及HCG日卵泡數，取兩側卵巢卵泡數之和進行計數。

1.6　妊娠的判定

移植后2周行血HCG檢測，HCG<3 mIU/mL或尿妊娠試驗確定陰性為未孕，血尿HCG監(jiān)測陽性者2周后行超聲檢測見妊娠囊診斷為臨床妊娠(包括異位妊娠)。以臨床妊娠例數/接受IVF-ET的總例數×100%計算妊娠率。

1.7　統計學方法

2　結果

2.1　OHSS組與對照組基本情況比較

OHSS組發(fā)生PCOS 36例，對照組為10例，兩組比較P<0.01。OHSS組月經周期高于對照組，促卵泡成熟的HCG量低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　OHSS組與對照組基本情況比較

注：與對照組比較，*P<0.01。

2.2　OHSS組與對照組臨床指標比較

結果詳見表2。

表2　OHSS組與對照組臨床指標比較

2.3　早發(fā)與晚發(fā)OHSS患者的基本情況比較

早發(fā)組有13例由于取消周期未進行移植，沒有納入統計。早發(fā)OHSS患者中發(fā)生PCOS 35例，晚發(fā)PCOS患者中發(fā)生PCOS 1例，早發(fā)OHSS患者PCOS所占比例高于晚發(fā)OHSS患者，超促天數長于晚發(fā)OHSS患者(P均<0.05)。見表3。

表3　早發(fā)與晚發(fā)OHSS患者的基本情況比較

注：與早發(fā)OHSS比較，*P<0.05。

2.4　早發(fā)與晚發(fā)OHSS患者的臨床指標比較

結果詳見表4。

表4　早發(fā)與晚發(fā)OHSS患者的臨床指標比較

3　討論

3.1　PCOS與OHSS

PCOS的主要內分泌特征為高雄激素血癥、高胰島素血癥、LH及LH/FSH升高。PCOS患者卵巢產生過多雄激素，LH和促性腺激素釋放頻率和脈沖振幅增加，LH/FSH增高。許多研究支持PCOS是導致OHSS的主要原因。在同樣的促排卵方案下，PCOS患者產生卵泡和卵子的數量是正常排卵者的3倍。由于PCOS患者具有高胰島素血癥，因此這類患者較正常胰島素者發(fā)生OHSS的危險性升高[5]。PCOS患者的卵巢增大，小卵泡數量異常增加，使卵巢對內、外源性促性腺激素敏感性增加，直接協同FSH刺激卵泡產生，增加卵泡募集，更易導致OHSS。Bodis等[6]證實，LH/FSH升高是預測OHSS的標記之一。LH優(yōu)勢導致雄激素和雌激素分布異常，因而具有發(fā)生OHSS的傾向。

PCOS是超促排卵過程中誘發(fā)OHSS的獨立危險因素，臨床應高度重視，促排卵前給予必要的內分泌調整，促排選用rFSH，用藥過程中應小心增加藥物劑量，以劑量遞增方案為首選，注意監(jiān)測血E2水平及卵泡發(fā)育情況，及早發(fā)現OHSS的早期征象，盡可能預防重度OHSS的發(fā)生。

3.2　卵巢儲備功能與OHSS

卵巢儲備功能的評價指標包括年齡、基礎FSH值、卵巢體積、竇狀卵泡數等。本研究結果顯示，月經第2～3天竇狀卵泡數10個以上，卵巢多囊樣改變及PCOS患者，卵巢儲備好，OHSS發(fā)生的可能性越大。Bancsi等[7]在周期第3天使用超聲檢測卵巢體積和竇狀卵泡數量，同時檢測FSH、E2和抑制素B的基礎水平，發(fā)現竇狀卵泡計數對IVF中卵巢對激素刺激的反應性有較好價值。本研究中，卵巢儲備功能的評價指標除年齡分布在各組間無統計學意義，其他各項指標差異均有統計學意義。其原因可能由于PCOS患者在各個年齡組間的分布基本一致所致。

3.3　超促排卵過程中雌激素水平、卵泡數、卵巢體積與OHSS

本研究中，各組基礎E2水平差異無統計學意義，第8天及HCG日E2水平、卵泡數、卵巢體積在OHSS組和對照組、早發(fā)組和晚發(fā)組之間差異有統計學意義。其中卵巢體積在早發(fā)組與晚發(fā)組中差異顯著，說明以上指標不僅與OHSS的發(fā)生有關，還與OHSS的嚴重程度相關，具有很好的預測和指導價值。

Asch等[8]發(fā)現，在IVF-ET患者中，如果E2在最初的2～3 d加倍，發(fā)生OHSS的概率升高。Al-Shawaf等[9]報道，未發(fā)生OHSS者E2水平在注射HCG后不再繼續(xù)增加，而發(fā)生OHSS者在注射HCG后E2仍繼續(xù)增加，表明連續(xù)監(jiān)測E2對OHSS的預測有一定作用。低水平的E2能夠有效防止OHSS的發(fā)生。另外一些研究表明，未注射HCG的非IVF周期血清E2峰值超過2 000 pg/mL、IVF周期中E2峰值超過6 000 pg/mL可作為OHSS發(fā)生的預測指標。盡管高水平E2在OHSS發(fā)生中的確切機制仍不明了，但可以肯定的是，E2是預測OHSS風險的重要標志[10]。

另外，注射HCG日卵泡總數很大程度上反映了中、小卵泡的數量，與OHSS的發(fā)生有關。注射HCG后，中、小卵泡繼續(xù)生長，雌激素分泌增加，OHSS發(fā)生的可能性更大。卵巢體積變化結合血清E2水平可以反映卵巢的刺激程度，能夠提示OHSS進展的可能性。

3.4　HCG與OHSS

HCG是OHSS發(fā)生的誘因之一。由于HCG能刺激血管內皮生長因子(VEGF)產生，增加血管通透性，因此OHSS的癥狀通常在注射HCG后產生或加重[11]。與LH相比，HCG具有半衰期長、與受體親和力高、細胞內作用時間長及刺激卵巢的FSH樣作用，超生理劑量的雌孕激素促進OHSS發(fā)生，因此可根據血中E2水平決定是否用HCG或減量用HCG。盡可能用HCG替代物，如GnRHa和重組LH。

3.5　妊娠與OHSS

本研究顯示，發(fā)生中重度OHSS的患者其累計妊娠率較未發(fā)生者高。分析其原因可能是，發(fā)生OHSS的患者卵巢高反應，獲卵數、可移植胚胎數、優(yōu)質胚胎數均多于未發(fā)生者。從早發(fā)OHSS組和晚發(fā)OHSS組來看，早發(fā)組為卵巢高反應，但晚發(fā)組100%妊娠，說明妊娠是導致晚發(fā)OHSS的原因。兩種OHSS共同的病理生理基礎是卵泡過度生長[12]。賈津[13]報道，與中重度OHSS發(fā)生相關的高危因素中，妊娠是最危險的因素。

早發(fā)OHSS是由于COH過程促進多個卵泡發(fā)育，血E2和卵泡數目顯著增加造成；晚發(fā)OHSS可能是妊娠來源的HCG促進多個卵泡生長和次級黃體形成，與排卵前卵巢反應無關。Delbaere等[14]認為，FSH受體突變可能是晚發(fā)OHSS的原因之一。

綜上所述，接受IVF-ET的患者中，卵巢儲備功能好及患有PCOS者更容易發(fā)生OHSS；與早發(fā)OHSS比較，晚發(fā)OHSS者雌激素水平降低，卵泡數量減少，卵巢體積減小，妊娠率升高。

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