鹽酸羥考酮緩釋片在中重度成人癌痛門診治療中的療效及安全性

崔　劍,陳建平,郭　芳,賀艷芳,高　翔,馬成龍,羅　偉,孫倩倩

(1山西醫(yī)科大學麻醉學系,太原　030001;2山西醫(yī)學科學院,山西大醫(yī)院疼痛科;*通訊作者,E-mail:sxcjp2011@163.com)

癌痛是指癌癥、癌癥相關(guān)性病變及抗癌治療所致的疼痛,是中晚期癌癥患者的主要癥狀之一,控制疼痛已成為癌癥綜合治療的重要部分。隨著全國范圍內(nèi)《癌痛規(guī)范化治療示范病房》的深入開展,住院癌痛患者的治療質(zhì)量已經(jīng)得到顯著提高,而大多數(shù)慢性癌痛患者需要居家治療,疼痛門診在慢性癌痛患者居家治療過程中起到了重要作用。鹽酸羥考酮緩釋片是目前國內(nèi)癌痛三階梯治療方案的常用藥之一,廣泛用于臨床癌痛治療,但是在成人癌痛門診治療中的應用仍缺乏相關(guān)研究,我院疼痛門診自2013-01～2017-04共診治慢性中重度癌痛患者175例,共73例患者在診療過程中使用了鹽酸羥考酮緩釋片,其中49例患者除滴定過程外未使用其他阿片類藥物。本研究對49例門診癌痛患者的病歷資料進行回顧性分析,觀察了門診癌痛患者使用鹽酸羥考酮緩釋片的治療效果及不良反應。

1　資料與方法

1.1　一般資料

山西大醫(yī)院疼痛門診2013-01～2017-04使用鹽酸羥考酮緩釋片治療的中重度癌痛患者49例,其中男26例(53.0%),女23例(47.0%);年齡48-91歲,平均(67±10)歲。癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移40例(81.6%),未發(fā)生轉(zhuǎn)移9例(18.4%)。中度疼痛患者34例,重度疼痛患者15例。各類腫瘤分布情況見表1。

1.2　病例納入標準

①確診為惡性腫瘤的成年患者;②有中重度癌痛;③無嚴重肝功能損傷、呼吸抑制、缺氧、哮喘病史;④門診治療期間除滴定時使用鹽酸嗎啡片外未使用其他鎮(zhèn)痛藥物。

1.3　病例排除標準

①腫瘤急癥所致的疼痛(如梗阻、穿孔等);②有與腫瘤無關(guān)的疼痛(如骨關(guān)節(jié)疼痛等);③門診治療期間患者病情有巨大進展,疼痛情況劇烈改變;

表149例癌痛患者腫瘤分布情況

Table1Tumordistributionof49casesofcamcerpain

腫瘤分類例數(shù)所占比(%) 肺癌1632.7 胰腺癌612.2 非霍奇金淋巴瘤612.2 食管癌36.1 十二指腸癌36.1 乳癌36.1 胃癌24.1 直腸癌24.1 肝癌12.0 結(jié)腸癌12.0 輸尿管癌12.0 膀胱癌12.0 卵巢癌12.0 喉癌12.0 未分化肉瘤12.0 原發(fā)灶不明12.0 總計49100.0

1.4　疼痛評定標準

疼痛程度評估采用視覺模擬量表(visual analogue scale,VAS)法,評分為0-10分,其中0分表示不痛,1-3分為輕度疼痛,即雖有疼痛感但仍能工作,疼痛不影響睡眠;4-6分為中度疼痛,即疼痛明顯不能忍受,要求服用止痛藥,疼痛影響睡眠;7-10分為重度疼痛,即疼痛劇烈,伴隨植物神經(jīng)功能紊亂,睡眠受到嚴重影響,必須服用止痛藥。在每次就診及任何新治療開始時動態(tài)評估癌痛患者的疼痛程度。

1.5　治療方法

已經(jīng)過“癌痛規(guī)范化治療示范病房”治療的患者,就診時全面評估病情,如疼痛控制良好則按照劑量滴定所確定藥量在門診開藥,繼續(xù)服用鹽酸羥考酮緩釋片;如出現(xiàn)疼痛控制不佳或不能耐受的不良反應,疼痛科醫(yī)生再次對疼痛進行全面評估,詳細分析病情并調(diào)整藥物劑量與劑型,如無特殊情況一周后復診。

未經(jīng)過“癌痛規(guī)范化治療示范病房”治療的患者,就診時全面評估病情,進行阿片類藥物劑量滴定:口服鹽酸羥考酮緩釋片10 mg/次,每12 h一次,按需口服鹽酸嗎啡片5 mg;服藥48 h后電話隨訪VAS評分和對癥處理不良反應,計算前48 h服鹽酸羥考酮緩釋片總量(T48 h)=鹽酸羥考酮緩釋片劑量+鹽酸嗎啡片劑量/1.5;調(diào)整口服鹽酸羥考酮緩釋片計量為=(1/4T48 h)mg,每12 h一次,按需口服嗎啡片5 mg,重復滴定一個周期。2個滴定周期(96 h)后,如患者服用鹽酸羥考酮緩釋片可以控制疼痛,則完成滴定,按滴定劑量門診開藥服用羥考酮緩釋片;如疼痛控制不佳或者存在不能耐受的不良反應,疼痛科醫(yī)生隨診患者對疼痛進行全面評估,分析病情調(diào)整劑量和劑型。

告知患者藥物必須整片吞服,不得掰開、咀嚼或研磨;每12 h服用一次。如出現(xiàn)不良反應如:惡心嘔吐、便秘、頭暈嗜睡、尿潴留等及時聯(lián)系疼痛科醫(yī)生,進行劑量調(diào)整或?qū)ΠY處理。

1.6　療效判定

完全緩解:疼痛完全消失;明顯緩解:VAS評分下降75.0%及以上,但未消失;中度緩解:VAS評分下降50.0%-74.9%;輕度緩解:VAS評分下降25.0%-49.9%;未緩解:VAS評分下降小于25.0%。以完全緩解+明顯緩解+中度緩解+輕度緩解為有效,計算有效率。

1.7　評價內(nèi)容

以性別、教育水平、疼痛程度、疼痛類型、轉(zhuǎn)移情況為因素對資料進行分組,通過比較不同因素對治療有效率、癌痛緩解效果、藥物用量的影響及門診治療期間藥物不良反應觀察鹽酸羥考酮緩釋片在中重度成人癌痛門診治療中的療效及安全性。

1.8　統(tǒng)計學處理

2　結(jié)果

2.1　末次就診患者癌痛緩解情況

49例患者首次就診VAS評分為(6.0±1.4)分,末次就診VAS評分為(3.4±1.6)分,兩者差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。鹽酸羥考酮緩釋片在中重度成人癌痛門診治療中有效率為81.6%(見表2)。

表249例患者末次就診癌痛緩解情況

Table2Cancerpainreliefatthelastvisitof49casesofcancerpain

緩解程度例數(shù)所占(%) 完全緩解00.0 明顯緩解36.1 中度緩解2551.0 輕度緩解1224.5 未緩解918.4 合計49100.0

2.2　治療有效率影響因素分析

內(nèi)臟痛組治療有效率顯著高于混合性疼痛組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其他因素組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,見表3)。

表3按照不同因素分組的治療有效率比較

Table3Comparisonofefficiencyrateamongdifferentgroups

因素n有效無效有效率(%)χ2P性別 男2619773.12.7040.100 女2321291.3教育水平 高中以下3429585.30.9930.319 高中及以上1511473.3疼痛程度 中度疼痛3428682.40.0380.845 重度疼痛1512380.0疼痛類型 內(nèi)臟痛1716194.10.4370.509* 軀體痛1614287.54.9300.026# 混合性疼痛1610662.52.6670.102△轉(zhuǎn)移情況 發(fā)生轉(zhuǎn)移3829976.33.1910.074 未發(fā)生轉(zhuǎn)移11110100.0

*為內(nèi)臟痛與軀體痛治療有效率比較;#為內(nèi)臟痛與混合性疼痛治療有效率比較;△為軀體痛與混合性疼痛治療有效率比較

2.3　疼痛緩解效果影響因素分析

中度疼痛組末次就診VAS評分顯著低于重度疼痛組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其他因素組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,見表4)。

2.4　鹽酸羥考酮緩釋片用量影響因素分析

49例患者末次就診時鹽酸羥考酮緩釋片用量(89.5±45.6)mg/d。各因素組間藥物用量比較均無統(tǒng)計學意義(P>0.05,見表5)。

2.5　門診治療期間藥物不良反應

研究中所出現(xiàn)的不良反應均為阿片類藥物常見不良反應,所有不良反應均可通過調(diào)整劑量及對癥治療后逐漸減輕,未出現(xiàn)其他嚴重不良反應(見表6)。

表4按照不同因素分組的末次就診VAS評分比較

Table4ComparisonofVASscoreofthelastvisitamongdifferentgroups

因素n末次就診VAS評分t/FP 性別 男263.5±1.70.7260.472 女233.2±1.4 教育水平 高中以下343.1±1.1-1.4150.175 高中及以上153.9±2.2 疼痛程度 中度疼痛342.8±0.9-3.0410.008 重度疼痛154.5±2.1 疼痛類型 內(nèi)臟痛172.8±0.92.2080.121 軀體痛163.3±1.4 混合性疼痛163.9±2.1 轉(zhuǎn)移情況 發(fā)生轉(zhuǎn)移383.4±1.70.8430.409 未發(fā)生轉(zhuǎn)移113.0±1.2

表5按照不同因素分組的末次就診時藥物用量比較(mg/d)

Table5Comparisonofdrugdoseofthelastvisitamongdifferentgroups(mg/d)

因素n末次就診用藥量t/FP 性別 男2688.8±54.40.7070.483 女2379.6±33.7 教育水平 高中以下3485.6±42.90.2510.803 高中及以上1582.0±53.0 疼痛程度 中度疼痛3479.4±42.1-1.1770.245 重度疼痛1596.0±52.5 疼痛類型 內(nèi)臟痛1767.1±30.01.9790.150 軀體痛1694.4±52.1 混合性疼痛1693.1±50.0 轉(zhuǎn)移情況 發(fā)生轉(zhuǎn)移3885.8±47.80.3670.715 未發(fā)生轉(zhuǎn)移1180.0±39.0

3　討論

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計約35%-50%的癌癥患者伴有不同程度的疼痛,50%的疼痛為中到重度。在我國癌痛發(fā)生率為40%-65%,其中早期患者為15%-30%,中期為40%-55%,晚期為50%-75%,其中中重度者占20%[1]。疼痛與腫瘤分期呈正相關(guān)性[2],是中晚期癌癥患者的主要癥狀之一,嚴重影響癌癥患者的日常生活和社交活動,致使患者對于疼痛的恐懼甚于癌癥本身[3]。近年,隨著全國范圍內(nèi)《癌痛規(guī)范化治療示范病房》的深入開展,住院癌痛患者的治療質(zhì)量已經(jīng)得到顯著提高,而大多數(shù)慢性癌痛患者需要居家治療,門診癌痛治療是對“癌痛規(guī)范化治療示范病房”的有效補充和延伸[4]。

表6門診治療期間藥物不良反應

Table6Adversedrugreactionsduringtheoutpatienttreatment

不良反應例數(shù)發(fā)生率(%) 惡心嘔吐1938.8 便秘2755.1 頭暈12.0 嗜睡12.0 排尿困難12.0

羥考酮是一種半合成蒂巴因(thebaine)衍生物,是μ阿片受體激動劑,對κ阿片受體也有高親和力[5],鹽酸羥考酮緩釋片是即釋型與控釋型相結(jié)合的制劑。在本研究中,49例居家治療的門診癌痛患者使用鹽酸羥考酮緩釋片進行癌痛治療,81.6%的患者可以取得有效的疼痛控制,因此本研究認為鹽酸羥考酮緩釋片對中重度成人癌痛患者門診治療具有理想的治療效果。

研究結(jié)果顯示，鹽酸羥考酮緩釋片對中度疼痛、內(nèi)臟痛患者治療效果優(yōu)于重度疼痛、混合性疼痛患者。對研究資料進一步分析發(fā)現(xiàn),本研究中重度疼痛、混合型疼痛患者多伴隨癌癥多發(fā)轉(zhuǎn)移,這部分患者因肺癌、消化系統(tǒng)腫瘤出現(xiàn)椎旁轉(zhuǎn)移或脊柱轉(zhuǎn)移出現(xiàn)椎體壓縮性骨折使神經(jīng)根受累,或因腫瘤發(fā)展壓迫神經(jīng)造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷或功能紊亂出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛。

鹽酸羥考酮緩釋片對內(nèi)臟痛治療效果好與其激動κ阿片受體有關(guān),κ受體激動具有減輕內(nèi)臟痛作用[6]。鹽酸羥考酮緩釋片對重度疼痛、混合型疼痛治療效果較差是因為其對神經(jīng)病理性疼痛治療效果較差導致的,其可能的機制為神經(jīng)損傷促進遞質(zhì)釋放,造成傷害性感受器局部酸中毒,釋放炎性因子如腫瘤壞死因子等[7],繼而導致傷害性感受器的敏化,持續(xù)性疼痛使交感神經(jīng)持續(xù)興奮、造成脊髓背角突觸可塑性改變引起中樞敏化,同時傳入感覺神經(jīng)纖維損傷后導致脊髓背側(cè)角的傳入感覺神經(jīng)纖維突觸前末端的阿片受體數(shù)量明顯下降[8],使得神經(jīng)病理性疼痛對阿片類藥物敏感性較差。2015年《NCCN成人癌痛臨床實踐指南》指出神經(jīng)病理性疼痛的治療在阿片類藥物基礎上,抗抑郁藥和抗驚厥藥為一線輔助用藥[9],難治性癌痛專家共識(2017)中推薦這類型患者行手術(shù)治療,如神經(jīng)毀損術(shù)、經(jīng)皮椎體成形術(shù)、放射性粒子植入術(shù)等[10]。

在本研究中,門診癌痛患者的性別、教育水平因素在鹽酸羥考酮緩釋片的治療有效率、疼痛緩解效果及用量對比中均無明顯差別,而王玨[11]對158例腫瘤科出院癌痛患者鎮(zhèn)痛水平進行電話隨訪后發(fā)現(xiàn)性別和文化水平是影響鎮(zhèn)痛水平的重要因素,女性忍痛程度比男性強,并且文化程度高的患者更容易接受用藥指導。研究結(jié)果的差異可能與本研究中疼痛科門診實施成人癌痛門診的規(guī)范化治療有關(guān)[3],醫(yī)師對癌痛患者和家屬提供情感支持和癌痛治療宣教,評估患者和家屬的文化程度,以確保其理解宣教內(nèi)容,提高了居家治療患者的依從性,降低了性別和文化水平對癌痛治療效果的影響。關(guān)于成人癌痛門診的規(guī)范化治療是否可以降低性別和文化水平對鎮(zhèn)痛水平的影響需要增加病例數(shù)進行進一步研究。

惡心、嘔吐、便秘是強阿片類藥物常見的不良反應。阿片類藥物對延髓嘔吐中樞化學感應區(qū)有興奮作用,易引起惡心、嘔吐,多發(fā)于服用鹽酸羥考酮緩釋片初期,用藥時間延長后多數(shù)患者可耐受[12]。便秘多伴隨服藥全過程,其原因是藥物抑制腸壁平滑肌協(xié)調(diào)性蠕動,降低腸肌層神經(jīng)叢興奮性,引起胃腸道功能紊亂,腸液吸收增多,分泌減少,蠕動緩慢[13]。本研究中惡心、嘔吐發(fā)生率為38.8%,便秘發(fā)生率為55.1%,多數(shù)患者通過調(diào)整劑量獲得緩解,不良反應癥狀明顯的患者配合使用甲氧氯普胺片和乳果糖口服液等對癥治療后也獲得明顯緩解。頭暈、嗜睡、排尿困難患者各1例均通過門診復診調(diào)整劑量獲得緩解。研究中并未出現(xiàn)其他嚴重不良反應。

綜上所述,鹽酸羥考酮緩釋片在門診治療中重度成人癌痛效果顯著,安全性良好,且對疼痛程度為中度癌痛患者和疼痛類型為內(nèi)臟痛患者疼痛控制效果更好,值得進一步應用和推廣。

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