胰島素抵抗與阿爾茨海默病的相關(guān)性研究進(jìn)展

趙嬋　張如富　張淑青

[摘要] 阿爾茨海默病（Alzheimer 's disease，AD）是老年人最常見的癡呆類型，其發(fā)病機(jī)制的研究一直是近年來的熱點。通過對大量國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)胰島素及胰島素抵抗（insulin resistance，IR）與阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制起有著密切的相關(guān)性，甚至有些學(xué)者將其稱為腦內(nèi)的“3型糖尿病”。本文將對這一研究熱點進(jìn)行探討，進(jìn)一步理解AD的發(fā)病機(jī)制，早期發(fā)現(xiàn)可能發(fā)展成AD的隱匿性患者，并有望對AD的預(yù)防和治療提供新思路和新方法。

[關(guān)鍵詞] 阿爾茨海默?。ˋD）；胰島素；胰島素抵抗（IR）；胰島素樣生長因子（IGF）

[中圖分類號] R749.1+6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）04-0165-04

[Abstract] Alzheimer's disease（AD）is the most common type of the dementia in elderly. The pathogenesis of Alzheimer's disease has been a hot topic in recent years. Through a large number of literature search studies，we find that the insulin and insulin resistance（IR）have a close connection with Alzheimer's disease.Some scholars regard it as the“type 3 diabetes”in brain. This article will elaborate on this research， to further understand the pathogenesis of AD， to early detect the occult patients who may develop into AD， and to provide a new idea about the prevention and treatment to AD.

[Key words] Alzheimer's disease（AD）； Insulin； Insulin resistance（IR）； Insulin-like growth factor（IGF）

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指各種原因引起的機(jī)體內(nèi)的胰島素敏感性降低，導(dǎo)致胰島素以及胰島素樣生長因子（IGF）等相關(guān)信號傳導(dǎo)通路發(fā)生障礙，使得機(jī)體各項靶器官（肝臟、肌肉、顱腦等）葡萄糖的利用發(fā)生障礙，出現(xiàn)一系列的病理生理變化的代謝性臨床綜合征。阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種病因未明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，發(fā)生于老年和老年前期，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征[1，2]。臨床上表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間能力損害、抽象思維和計算力損害、人格行為改變等[3]。隨著人類期望壽命的延長，人口老齡化日益加重，我國的AD發(fā)病率呈上升趨勢[4]。有學(xué)者預(yù)測，到2050年，每33秒就會增加一個AD患者[5]。AD已成為目前導(dǎo)致老年人死亡的第五大原因[6]。如此迅猛增加的醫(yī)療需求和照料負(fù)擔(dān)已經(jīng)成為重要的公共衛(wèi)生和社會經(jīng)濟(jì)問題[7]。然而，AD的發(fā)病機(jī)制仍研究不深入、認(rèn)識不透徹，其治療方案也尚不能有效逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙這一病理過程。其中，藥物治療仍為目前AD的主體治療方案，但其有效性與安全性仍存在很大爭議[8]。因此，隨著人口老齡化和社會壓力的不斷增大，AD的發(fā)病率日漸升高，鑒于目前AD診斷與治療的現(xiàn)狀，越來越多的學(xué)者開始傾向于對AD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，而其中，胰島素與胰島素抵抗（IR）這一研究方向是目前的熱點之一。本文將對這一研究熱點做一綜述。

1 IR與AD具有相關(guān)性的國內(nèi)外研究證據(jù)

通過大量國內(nèi)外文獻(xiàn)檢索與研究證實，IR顯著增加AD的危險性[9]。國外學(xué)者進(jìn)行了一項AD與胰島素抵抗的相關(guān)性隊列研究，其中納入了89708例存在胰島素抵抗的患者，隨訪時間2～30年不等，經(jīng)薈萃分析得出以下結(jié)論：胰島素抵抗能夠增加AD的發(fā)病率（RR=1.56）[10]。Rachel AW等[11]學(xué)者研究指出，存在胰島素抵抗的患者發(fā)展成AD的危險性顯著增高。瑞士老年化研究中心[12]研究表明，胰島素抵抗的患者發(fā)生AD的危險性的概率高達(dá)70%。美國檀香山亞裔老年人研究（HAAS）[13]進(jìn)行了一項研究，存在胰島素抵抗尤其是2型糖尿病病程超過20年的患者與病程小于5年的患者相比，前者的認(rèn)知平均水平明顯低于后者，并同時行頭顱MR提示，前者較后者下丘腦萎縮及腦白質(zhì)高信號發(fā)生率顯著增加，而下丘腦與腦白質(zhì)高信號可以直接反應(yīng)腦血管損傷與腦萎縮的程度，間接提示癡呆的嚴(yán)重程度。Steen E等[14]學(xué)者對45例AD患者進(jìn)行尸解后發(fā)現(xiàn)，其大腦的胰島素受體數(shù)目降低了80%，進(jìn)一步說明其生前存在胰島素抵抗的可能性很大。一項動物實驗的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AD模型小鼠大腦內(nèi)的胰島素、胰島素樣生長因子及對相對應(yīng)的mRNA的數(shù)目都比正常小鼠少[15]。在我國也有大量學(xué)者從事這方面的研究，如李紅麗等[16]學(xué)者隨機(jī)選取55例AD患者與70名正常對照組，檢驗兩組的空腹血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)等指標(biāo)，經(jīng)統(tǒng)計分析和數(shù)據(jù)處理后，結(jié)果顯示AD患者胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)值明顯高于對照組（P<0.05），并表明AD患者存在胰島素抵抗的程度與癡呆的嚴(yán)重程度有關(guān)聯(lián)。以上眾多證據(jù)顯示胰島素抵抗與AD的發(fā)生之間有著密切的聯(lián)系，提示胰島素與IR對AD的發(fā)病機(jī)制有著密切的相關(guān)性。

2 IR與AD相關(guān)性的機(jī)制闡述

研究提示，腦內(nèi)胰島素和胰島素樣生長因子（IGF）在學(xué)習(xí)和記憶等高級智能活動中起到重要作用[17]。IR引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)等多種物質(zhì)代謝障礙，進(jìn)一步影響神經(jīng)細(xì)胞代謝功能，釋放神經(jīng)毒性物質(zhì)，加重顱內(nèi)血管的脂質(zhì)沉積，促使AD的發(fā)生。同時IR對Aβ-淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積及tau蛋白磷酸化起促進(jìn)作用。其中，Aβ淀粉樣蛋白是老年斑的主要成分，tau蛋白的過度磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)，而老年斑與神經(jīng)纖維的纏結(jié)是AD的核心病理特征[18]。有些學(xué)者甚至將AD稱為腦內(nèi)的“3型糖尿病”，并指出AD的核心可能是由于腦胰島素和胰島素樣生長因子（IGF）信號傳導(dǎo)通路障礙所引起的[19]。

2.1 IR促使氧化應(yīng)激，影響神經(jīng)細(xì)胞代謝功能

胰島素和胰島素樣生長因子（IGF）信號通路可以平衡腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞的葡萄糖代謝水平，維持神經(jīng)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。葡萄糖在細(xì)胞中的攝取和利用主要取決于葡萄糖的轉(zhuǎn)運。其中，發(fā)揮重要作用的就是葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）。胰島素和IGF信號通路可以促進(jìn)GLUT4基因的表達(dá)和激活，進(jìn)一步促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。當(dāng)發(fā)生胰島素抵抗時，GLUT4的數(shù)目和功能明顯降低，使得葡萄糖轉(zhuǎn)運受限，細(xì)胞發(fā)生能量代謝障礙，進(jìn)一步增加氧化應(yīng)激的發(fā)生。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激后，線粒體功能出現(xiàn)障礙，影響電子傳遞鏈功能，減少ATP的產(chǎn)生并增加活性氧和活性氮的產(chǎn)生，同時促使炎癥因子的活化[20]。以上情況，將進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞膜功能的喪失，突觸連接的斷裂和神經(jīng)元細(xì)胞骨架的破壞，誘導(dǎo)AD的發(fā)生。

2.2 IR促進(jìn)tau蛋白磷酸化，促使神經(jīng)元纖維纏結(jié)

研究顯示，tau基因的表達(dá)和磷酸化是受腦內(nèi)胰島素和IGF通路調(diào)節(jié)的[21]。當(dāng)腦內(nèi)出現(xiàn)IR時，tau基因的表達(dá)受損，同時促使糖原合成激酶-3β（GSK-3β）的產(chǎn)生和活化。二者共同作用使得機(jī)體不能產(chǎn)生足夠數(shù)量的正?？扇苄詔au蛋白，反而增加了磷酸化的不溶性的tau蛋白的沉積。磷酸化的不溶性的tau蛋白極易發(fā)生錯誤的折疊和聚集，從而影響了神經(jīng)元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)的形成。量化免疫細(xì)胞化學(xué)研究進(jìn)一步證實， 異常的不溶性磷酸化tau蛋白沉積是神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成過程中最早期的細(xì)胞骨架改變形式之一，tau蛋白異常過度磷酸化并形成成對螺旋絲是AD神經(jīng)元發(fā)生退行性變的基礎(chǔ)[22]。

2.3 IR與Aβ淀粉樣蛋白沉積互為影響

Aβ淀粉樣蛋白是由淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，AβPP）水解后產(chǎn)生的相對分子量約為4 κμ的多肽，主要包括Aβ40、Aβ42等。研究發(fā)現(xiàn)，IR可使Aβ淀粉樣蛋白產(chǎn)生增加并促使其沉積，機(jī)制如下：胰島素及IGF信號通路能促進(jìn)α分泌酶活性，使AβPP產(chǎn)生具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的可溶性分泌形式sAPP（soluble amyloid precursor protein），從而能減少不溶性Aβ淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。當(dāng)機(jī)體發(fā)生胰島素抵抗時，體內(nèi)的胰島素效能減低，同時IGF信號通路受損，α分泌酶的數(shù)目和活性降低，使sAPP分泌減少，產(chǎn)生更多的具有潛在神經(jīng)毒性的Aβ淀粉樣蛋白[23]。Aβ淀粉樣蛋白促進(jìn)老年斑形成和神經(jīng)元退行性病變，是AD發(fā)病機(jī)制中的重要病理生理變化。其中，Aβ的神經(jīng)毒性作用主要包括以下幾方面：①Aβ可以通過激活蛋白激酶GSK-3β，造成相關(guān)膽堿能神經(jīng)元損傷，同時增加神經(jīng)元對一些有害因子的敏感性，使得相關(guān)神經(jīng)元更易受到有害因子的損害；②Aβ可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞釋放相關(guān)細(xì)胞因子和炎性標(biāo)志物，加重小膠質(zhì)細(xì)胞的損害程度，甚至促進(jìn)其凋亡；③Aβ可以激活神經(jīng)鞘髓脂酶，導(dǎo)致神經(jīng)酰胺產(chǎn)生增多，而神經(jīng)酰胺是一種具有神經(jīng)毒性的脂質(zhì)代謝產(chǎn)物。同時，Aβ淀粉樣蛋白的沉積也可反向加重IR的程度，機(jī)制如下：Aβ淀粉樣蛋白對于胰島素來說是一個競爭性抑制劑，二者都是胰島素降解酶（insulin degrading enzymes，IDE）的作用底物[24]。在AD患者中，Aβ淀粉樣蛋白的沉積越多，大大削弱了胰島素與IGF信號傳導(dǎo)通路發(fā)揮正常功能，加劇了IR的程度。因此，IR與Aβ淀粉樣蛋白的增多與沉積二者互為因果關(guān)系，形成惡性循環(huán)，互相正反饋的促進(jìn)了彼此的嚴(yán)重程度。

2.4 IR促使AD發(fā)病的血管因素

近年來，血管因素在AD發(fā)病機(jī)制中的相關(guān)研究也逐漸受到重視。國外學(xué)者Kudo T等[25]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)IR后，胰島素效能降低，使脂肪分解增加，甘油三酯、游離脂肪酸、膽固醇等脂類物質(zhì)更多地沉積在血管內(nèi)膜上，導(dǎo)致顱內(nèi)發(fā)生微血管病變，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生，繼發(fā)產(chǎn)生的缺血缺氧將導(dǎo)致AD的早老素基因突變，并同時擠壓破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞漿，促使AD發(fā)生。

2.5 IR通過肝—腦軸途徑的介導(dǎo)產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性的神經(jīng)酰胺

這一理論主要來源于學(xué)術(shù)研究領(lǐng)域的一個重要的臨床實驗——飲食誘導(dǎo)肥胖模型，即慢性高脂飼料喂養(yǎng)。經(jīng)過高脂飼料喂養(yǎng)的大鼠首先發(fā)生肝脂肪性變性甚至是脂肪肝。大鼠經(jīng)誘導(dǎo)出內(nèi)臟性肥胖后，體內(nèi)可釋放神經(jīng)毒性物質(zhì)，最終導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能的缺陷[26]。具體機(jī)制如下：經(jīng)過高脂飼料喂養(yǎng)的大鼠，肝細(xì)胞脂質(zhì)（主要是甘油三酯）大量儲存，使得線粒體功能障礙，發(fā)生氧化應(yīng)激損傷，產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性的脂質(zhì)代謝產(chǎn)物——神經(jīng)酰胺。當(dāng)神經(jīng)酰胺通過血腦屏障進(jìn)入顱內(nèi)后，將進(jìn)一步損害顱內(nèi)胰島素與IGF信號傳導(dǎo)通路，加重顱內(nèi)IR的程度，同時發(fā)揮顱內(nèi)神經(jīng)毒性作用，誘導(dǎo)AD發(fā)生[27]。

3 目前應(yīng)用這一理論預(yù)防與治療AD的相關(guān)證據(jù)

通過研究IR與AD的相關(guān)性這一理論，為預(yù)防及治療AD開辟了新的思路與方法，且越來越多的證據(jù)證實了這一思路的有效性。①Watson GS等[28]報道，胰島素增敏劑羅格列酮能明顯改善AD的認(rèn)知功能，尤其是輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）的患者每天經(jīng)過4 mg羅格列酮口服治療后，其記憶水平和記憶力等均有改善，且檢測患者的Aβ淀粉樣蛋白水平不會進(jìn)一步的增加，有效的改善與延緩了AD的發(fā)展。②Berrino F[29]報道，通過相對簡化飲食結(jié)構(gòu)，從而能提高胰島素的敏感性，可以延緩甚至阻止AD的發(fā)展進(jìn)程。③近年來，一種新型的經(jīng)鼻內(nèi)給胰島素治療AD成為熱點。Reger MA等[30]對認(rèn)知功能障礙的AD受試者進(jìn)行每天2次，每次20單位鼻腔內(nèi)給胰島素，21 d后發(fā)現(xiàn)，受試者的認(rèn)知功均能得到一定程度改善。目前經(jīng)鼻腔內(nèi)胰島素治療或?qū)⒂型蔀樯窠?jīng)變性疾病尤其是AD患者的一種新的有效治療手段，且這一治療途徑并不影響患者的血漿內(nèi)的胰島素水平和血糖水平。④胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）類似物是一種新型口服降糖藥，目前利拉魯肽和艾塞那肽這兩者GLP-1類似物已經(jīng)用于2型糖尿病的臨床治療。其可以有效穿過血腦屏障進(jìn)入顱內(nèi)，具有神經(jīng)突觸保護(hù)作用，還可以降低顱內(nèi)Aβ淀粉樣蛋白的沉積，降低AD的發(fā)生率[31，32]。

4 小結(jié)與展望

近年來，隨著對AD發(fā)病機(jī)制研究的深入，IR作為AD發(fā)病機(jī)制中的一個重要危險因素的事實及其機(jī)制變得越來越清晰。通過這一理論，我們旨在進(jìn)一步早期發(fā)覺可能發(fā)展成AD的隱匿性患者，為預(yù)防AD的發(fā)生提供了新的突破點，并對AD新的治療方案提供了重要的理論價值與新的思路。

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（收稿日期：2017-10-16）