透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌的臨床病理特征及鑒別診斷(附6例報(bào)告)

賽孜木·阿合孜木汗　甘衛(wèi)東　莊文淵　劉寧　王振　郭宏騫

1南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院泌尿外科 210008 南京

透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌(clear cell papillary renal cell carcinoma, CCPRCC)是被2016年WHO腎腫瘤腫瘤分類正式采用的腎細(xì)胞癌的新亞型[1,2]。CCPRCC廣泛的形態(tài)學(xué)特征對(duì)它與其他類型的腎細(xì)胞癌，尤其是透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma，CCRCC)和乳頭狀腎細(xì)胞癌(papillary renal cell carcinoma, PRCC)的鑒別診斷帶來了挑戰(zhàn)。CCPRCC國外報(bào)道超過100例，但國內(nèi)報(bào)道較少。本文回顧性分析6例CCPRCC患者的臨床病理資料，探討CCPRCC的臨床病理特征、診斷、鑒別診斷、治療及預(yù)后等。

1　資料與方法

1.1　臨床資料

2013年6月～2016年12月，我院泌尿外科收治CCPRCC患者6例，所有病例均經(jīng)病理檢查確診。6例中男4例，女2例，年齡41～82歲，平均(58.9±17.3)歲。1例腫瘤單側(cè)多發(fā)，其余5例均單發(fā)。2例腫瘤位于左腎，4例位于右腎。6例中只有1例有腰背部不適癥狀，其余5例均為體檢發(fā)現(xiàn)。6例均無終末期腎病及VHL綜合征病史(詳見表1)。6例中1例行根治性腎切除術(shù)，3例行腎部分切除術(shù)，2例行腎腫瘤剜除術(shù)。術(shù)后中位隨訪時(shí)間為19個(gè)月(6～42個(gè)月)，隨訪截止時(shí)間2016年12月。

1.2　組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)

標(biāo)本經(jīng)10%中性甲醛固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、4 μm切片，常規(guī)蘇木精-伊紅染色法(hematoxylin-eosin staining, HE)染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision法，即PBS緩沖液沖洗，防脫片處理，微波抗原修復(fù)，DAB顯色等步驟來檢測(cè)CK7、CA-Ⅸ、CD10、AMACR、TFE3、CD117、Vim、E-Cadherin和PAX8等抗體在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)。

2　結(jié)果

2.1　組織病理學(xué)

肉眼觀察，腫瘤最大徑1.2～6.5 cm，平均(3.0±1.9)cm，腫瘤質(zhì)地較軟，切面呈灰白或灰紅色，實(shí)性為主，略呈乳頭狀，伴有微囊，與周圍組織境界較清，未見出血、壞死及鈣化等繼發(fā)性改變。低倍鏡下觀察，腫瘤細(xì)胞呈乳頭狀、腺泡狀、囊狀或?qū)嵭猿矤钆帕校g質(zhì)中可見數(shù)量不等的平滑肌組織和血管與上皮成分混合存在(圖1A)。高倍鏡下觀察，可見腫瘤細(xì)胞真性乳頭狀伴囊狀、腺泡狀排列，部分囊內(nèi)含有血清樣液體或膠樣分泌物，腫瘤細(xì)胞呈立方形，胞質(zhì)透明，細(xì)胞核圓形或橢圓形，遠(yuǎn)離基膜朝向管腔、腺泡或乳頭表面，呈整齊的單層線狀排列(圖1B、C)。病理Fuhrman核分級(jí)，6例中2例Ⅰ級(jí)，4例Ⅱ級(jí)。病理分期：1例為pT1b期，余5例均為pT1a期。

表1　6例CCPRCC患者的臨床資料

2.2　免疫組織化學(xué)

免疫組化：6例中CK7、CA-Ⅸ和Vim均彌漫陽性，4例E-Cadherin陽性，6例TFE3均陰性，5例CD10和AMACR陰性，4例CD117陰性，3例PAX8陰性性或弱陽性(見表2和圖1D～I(xiàn))。

3　討論

2006年Tickoo等[3]以“終末期腎病透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌”的命名首次報(bào)道CCPRCC，之后在文獻(xiàn)中曾使用“透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌伴彌漫CK7 免疫反應(yīng)(clear cell renal cell carcinoma with diffuse cytokeratin 7 immunoreactivity)”[4]、“腎血管平滑肌腺瘤性腫瘤(renal angiomyoadenomatous tumor, RAT)”[5]、“透明細(xì)胞小管乳頭狀腎細(xì)胞癌(Clear cell tubulopapillary renal cell carcinoma)”[6]等多種命名。2012年國際泌尿病理協(xié)會(huì)(international society of urological pathology, ISUP)會(huì)議上達(dá)成共識(shí)，CCPRCC是一種新的腫瘤實(shí)體，并建議采用“透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌”這個(gè)命名[7]。最近的幾項(xiàng)研究顯示，CCPRCC并非只在終末期腎病的基礎(chǔ)上發(fā)生，也可以發(fā)生在功能正常的腎臟。我們本次研究的6例CCPRCC患者也均無終末期腎病病史，這進(jìn)一步證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)。一項(xiàng)對(duì)290例腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma, RCC)的研究顯示，CCPRCC是第四個(gè)常見的腎細(xì)胞癌組織學(xué)類型，發(fā)病率高達(dá)4.1%[8]。最新的一項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了將低度和早期階段的CCRCC重新分類的必要性，因?yàn)榈投群驮缙陔A段CCRCC中高達(dá)7%的病例實(shí)際上是CCPRCC[9]。這些數(shù)據(jù)說明，CCPRCC有可能誤診為CCRCC或PRCC或其他類型腎細(xì)胞癌。既往研究表明，大多數(shù)CCPRCC并沒有首發(fā)癥狀，少部分患者出現(xiàn)腰背部不適等癥狀。本組6例患者中，只有1例出現(xiàn)腰背部不適癥狀，余5例均為體檢發(fā)現(xiàn)。

表2　6例CCPRCC患者的免疫組化結(jié)果

圖A：HE×40倍，腫瘤細(xì)胞呈乳頭狀、腺泡狀、囊狀或?qū)嵭猿矤钆帕?，間質(zhì)中可見數(shù)量不等的平滑肌組織和血管與上皮成分混合存在。圖B：HE×100倍，腫瘤細(xì)胞真性乳頭狀伴囊狀、腺泡狀排列，部分囊內(nèi)含有血清樣液體或膠樣分泌物。圖C：HE×200倍，腫瘤細(xì)胞呈立方形，胞質(zhì)透明，細(xì)胞核圓形或橢圓形，遠(yuǎn)離基膜朝向管腔、腺泡或乳頭表面，呈整的單層線狀排列。圖D、E、F：免疫組化×40倍，腫瘤細(xì)胞分別對(duì)CK7、CA-Ⅸ和Vimentin彌漫陽性表達(dá)。圖F、G、I：免疫組化×40倍，腫瘤細(xì)胞分別對(duì)AMACR、CD10和TFE3陰性表達(dá)。

圖1組織病理學(xué)圖示

病理學(xué)表現(xiàn)上，CCPRCC主要有上皮和間質(zhì)組成，上皮性成分以囊性、乳頭狀、管狀以及巢狀等結(jié)構(gòu)構(gòu)成，可以某一種結(jié)構(gòu)為主，或多種結(jié)構(gòu)相混合，但以廣泛的真性乳頭伴囊性結(jié)構(gòu)為典型特點(diǎn)(圖1B)。細(xì)胞學(xué)上，腫瘤細(xì)胞較溫和，異型性輕，細(xì)胞核呈圓形或橢圓形，多數(shù)病例Fuhrman細(xì)胞核分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)[6]。本組有4例Fuhrman 細(xì)胞核分級(jí)Ⅱ級(jí)，2例為Ⅰ級(jí)。細(xì)胞核遠(yuǎn)離基膜位于囊性和小管/腺泡的腔面是特征性表現(xiàn)(圖1C)。腫瘤間質(zhì)主要是平滑肌和血管，與上皮性成分混合存在(圖1A)。發(fā)育不全的血管是指間質(zhì)血管缺乏彈力層，也稱為“流產(chǎn)型”血管[5]，是CCPRCC的另一個(gè)重要表現(xiàn)，但不是所有病例都出現(xiàn)這種特點(diǎn)，我們的研究中均未發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象。間質(zhì)中未見出血、壞死及鈣化等繼發(fā)性改變[10, 11]，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這也是CCPRCC的一個(gè)的特點(diǎn)。本組6例患者均無出血、壞死及鈣化等繼發(fā)性改變，均符合之前的文獻(xiàn)報(bào)道。

除了形態(tài)學(xué)，免疫組化是診斷CCPRCC的另一個(gè)重要方面。對(duì)CK7和CA-Ⅸ呈彌漫陽性，對(duì)CD10呈陰性，且CA-Ⅸ的表達(dá)模式呈杯狀是CCPRCC特征性的免疫組化表現(xiàn)，與此同時(shí)，AMACR在大部分病例中陰性，Vimentin、EMA、PAX8染色多為陽性[12～14]。我們的研究顯示，6例中CK7、CA-Ⅸ和Vimentin均彌漫陽性，4例E-Cadherin陽性，6例TFE3均陰性，5例CD10和AMACR陰性，4例CD117陰性，3例PAX8陰性，這與之前的文獻(xiàn)報(bào)道基本上一致。Deml等[14]認(rèn)為干細(xì)胞標(biāo)記物CD133陽性對(duì)鑒別CCPRCC與CCRCC的重要工具。最新的一項(xiàng)研究表明，CK7陽性對(duì)診斷CCPRCC是必須的，但不足以識(shí)別CCPRCC，然而34βE12是診斷CCPRCC非常有用的標(biāo)記物[15]。他們的研究顯示，34βE12對(duì)診斷CCPRCC的敏感性高達(dá)92%，他們同時(shí)用組織芯片技術(shù)評(píng)估34βE12在150例其他類型腎細(xì)胞癌中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)只有2例(1%)中34βE12呈弱陽性，這說明34βE12對(duì)診斷CCPRCC不僅僅是具有較高的敏感性(92%)，還具有較高的特異性(99%)。

大多數(shù)研究表明，CCPRCC沒有特定的遺傳學(xué)改變，大部分病例中沒有PRCC特有的7號(hào)和17號(hào)染色體的獲得[10, 16～18]，也缺乏CCRCC特有的染色體3p的缺失和VHL基因的突變[19]。然而，最近Aron等[20]和Deml等[14]等報(bào)道幾例攜帶VHL突變的CCPRCC，并且Hakimi等[21]觀察到，形態(tài)和免疫組化與CCPRCC重疊的腫瘤表達(dá)TCEB1突變。雖然我們本次的研究未進(jìn)行基因組測(cè)定，但6例患者均無VHL綜合征病史。因此，CCPRCC的遺傳學(xué)改變需要大樣本研究來進(jìn)一步闡明。

CCPRCC具有廣泛的形態(tài)學(xué)特征，因此需與CCRCC、PRCC、腎血管平滑肌脂肪瘤(renal angiomyolipoma, RAML)、低度惡性潛能的多房囊性腎腫瘤(low malignant potential multicystic renal cell neoplasms, lmp-MCRCN)、Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌(renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocation/TFE3 gene fusions, Xp11.2 RCC)等鑒別。①CCRCC：CCRCC和CCPRCC均有透明細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞排列方式也存在重疊，但CCRCC 具有特征的精細(xì)竇狀血管網(wǎng)，缺乏CCPRCC的真性乳頭伴囊性結(jié)構(gòu)。并且，CA-Ⅸ在兩種腫瘤中的表達(dá)方式不一樣，CCPRCC呈杯狀表達(dá)，CCRCC細(xì)胞膜彌漫陽性表達(dá)。CCRCC與CCPRCC相反，CK7呈陰性，CD10與RCC呈陽性表達(dá)。一般CCRCC的惡性程度比CCPRCC高，預(yù)后更差[6, 7]。②PRCC：CCPRCC也具有PRCC特有的乳頭狀結(jié)構(gòu)，但CCPRCC細(xì)胞成長方式更多樣化，呈囊性、乳頭狀、管狀以及巢狀等。雖然CK7在兩個(gè)腫瘤中均陽性表達(dá)，但PRCC對(duì)AMACR陽性，對(duì)CA-Ⅸ陰性表達(dá)是鑒別兩者的重點(diǎn)。③RAML：兩者在很多方面具有類似的形態(tài)學(xué)特征，兩者的上皮組分均由具有透明細(xì)胞質(zhì)和低級(jí)別的細(xì)胞核組成。兩種腫瘤具有不同量的平滑肌基質(zhì)，但RAML沒有乳頭和囊性等生長方式，并且RAML典型的免疫表型為HMB45和A103陽性表達(dá)[22]。④lmp-MCRCN：CCPRCC也具有囊性結(jié)構(gòu)，但lmp-MCRCN瘤體完全由數(shù)個(gè)囊腔構(gòu)成，一般不存在其他細(xì)胞生長方式，分界清，與正常的腎組織間有完整的纖維包膜。⑤Xp11.2 RCC：兩者均可出現(xiàn)乳頭狀及腺泡狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞質(zhì)均可透明，但TFE3陽性表達(dá)是該腫瘤特征性的表現(xiàn)[23]。

目前為止，大多數(shù)研究顯示CCPRCC具有惰性的生物學(xué)行為，包括極低的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。這些臨床特征加上病理學(xué)上的低級(jí)別的Fuhrman核分級(jí)、極罕見的有絲分裂和缺乏或少見的遺傳學(xué)改變，有些學(xué)者提出將CCPRCC重命名為“低度惡性潛能的透明細(xì)胞乳頭狀瘤”[24]。因此，對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)的重點(diǎn)是避免誤診為具有侵襲性的其他類型腎細(xì)胞癌，從而防止過度治療。

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