二次電切聯(lián)合吡柔比星即刻灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌臨床療效觀察

白大應(yīng)　劉杰　王云杰　李柱仕　張忠軍

1資陽市人民醫(yī)院泌尿外科 641300 四川資陽

膀胱癌是最常見的惡性腫瘤之一，約占所有惡性腫瘤的2%，在我國，男性膀胱癌發(fā)病率為7.3/10萬，女性發(fā)病率為2.0/10萬。其發(fā)病率位居泌尿系惡性腫瘤之首[1]。膀胱癌根據(jù)是否浸潤膀胱肌層分為非肌層浸潤性 (Ta、Tis、T1) 膀胱癌占70%～80%；肌層浸潤性(T2以上) 腫瘤占20%～30%[2]。目前TURBT已成為非肌層浸潤(Ta、Tis、T1)膀胱癌的首選手術(shù)治療方式。已廣泛運用于臨床治療。研究表明術(shù)后腫瘤的殘余率可達20%～78%，且有1.7%～64.0%的患者腫瘤分期被低估[3]。因此，我們選取2010年1月～2014年5月經(jīng)尿道膀胱癌電切術(shù)術(shù)后診斷為高危非肌層浸潤性膀胱癌共63例患者進行回顧研究，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1　臨床資料

63例患者中拒絕行二次電切治療28例患者作為對照組，行二次電切治療35例患者作為觀察組。所有病例術(shù)前均常規(guī)行膀胱鏡檢查及活檢，并行增強CT 檢查確定腫瘤基底大小及浸潤程度，淋巴結(jié)無腫大，病理檢查結(jié)果均為尿路上皮癌。兩組患者在性別、年齡、腫瘤大小及病理分級等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05 )，資料具有可比性，詳見表1。

1.2　手術(shù)方法

1.2.1手術(shù)操作方法所有手術(shù)均由同一術(shù)者施行。患者取截石位，手術(shù)在腰硬聯(lián)合麻醉下進行。采用順康30度電切鏡，首先膀胱鏡檢膀胱各壁，明確腫瘤的所在部位、大小、數(shù)目、與輸尿管開口的關(guān)系等情況后。采用120 W電切功率，100 W電凝功率，常規(guī)切至膀胱肌層，切緣至距瘤蒂2 cm正常膀胱黏膜組織。并常規(guī)將全部切除組織送病檢。二次電切在4～6周后進行。電切方法與第一次類似。術(shù)中特別留意有無他處新發(fā)腫瘤及首次電切所留下的手術(shù)瘢痕及炎性水腫區(qū)域。

1.2.2膀胱灌注兩組術(shù)后24 h內(nèi)均給予5%葡萄糖50 ml+吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930106)30 mg膀胱即刻灌注，術(shù)后灌注1次/周，連續(xù)灌注8周后改為灌注1次/月，持續(xù)灌注12個月。觀察組患者則在膀胱電切術(shù)與膀胱灌注4～6周后，行二次電切術(shù)，術(shù)后膀胱灌注治療與對照組一致。

1.3　觀察指標(biāo)

每3個月行膀胱鏡檢查隨訪，觀察兩組患者3、6、9、12、18、24個月時腫瘤的復(fù)發(fā)率、進展率。

1.4　統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件處理統(tǒng)計數(shù)據(jù)，兩組患者腫瘤復(fù)發(fā)率、進展率比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　觀察組患者腫瘤殘留

觀察組35例患者中發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留7例，其中T1期殘留4例，Tis殘留3例，Ta期無腫瘤殘留病例，腫瘤殘留率為20%(7/35)；無腫瘤分期上升病例。

2.2　兩組患者隨訪腫瘤復(fù)發(fā)/進展結(jié)果

兩組患者隨訪期間腫瘤復(fù)發(fā)/進展情況詳見表2。

表1　兩組患者一般情況情況比較分析

表2　兩組患者3、6、9、12、18、24個月時腫瘤的復(fù)發(fā)/進展情況

從表2看：對照組患者6、12、18、24個月腫瘤復(fù)發(fā)率、進展率分別為：10.7%(3/28)、0；17.9%(5/28)、3.6%(1/28)；28.6%(8/28)、10.7%(3/28)；46.4%(13/28)、21.4%(6/28)。觀察組患者6、12、18、24個月腫瘤復(fù)發(fā)率、進展率分別為2.9%(1/35)、0；2.9%(1/35)、0；8.6%(3/35)、2.9%(1/35)；14.3%(5/35)、5.7%(2/35)。組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

3　討論

膀胱癌是最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居泌尿外科惡性腫瘤首位，主要以移行細胞癌為主，70%～80%為非肌層浸潤性膀胱癌[4]，目前TURBT仍然是治療非肌層浸潤性膀胱的金標(biāo)準(zhǔn)，該術(shù)式具有創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，可重復(fù)操作，患者易于接受等優(yōu)點，但根據(jù)大量文獻報告，有許多作者發(fā)現(xiàn)第一次電切后腫瘤殘留陽性率為20%～78%。本研究觀察組35例患者中發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留7例，其中T1期殘留4例，Tis殘留3例，Ta期無腫瘤殘留病例，腫瘤殘留率為20%(7/35)；無腫瘤分期上升病例。國內(nèi)胥金斌等[3]發(fā)現(xiàn)有1.7%～64.0%的患者腫瘤分期被低估。國外Stein等[5]也有相似結(jié)論。目前公認(rèn)的影響腫瘤分級分期的因素包括腫瘤的大小，單發(fā)或者多發(fā)，浸潤深度及類型等。雖然Ta、Tis、T1同屬非肌層浸潤性膀胱癌，但是它們的腫瘤生物學(xué)行為和臨床預(yù)后明顯的不同，研究表明T1、Tis腫瘤容易發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移[6]。本研究中，對照組中Ta期患者僅有1例患者于術(shù)后24個月復(fù)發(fā)，Tis、T1期共有17例復(fù)發(fā)，此結(jié)果與上述結(jié)論相同。早在2005年Borden等[7]就報道初發(fā)的T1G3膀胱癌在經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切后復(fù)發(fā)率高達50%～70%，且有25%～50%的患者術(shù)后腫瘤進展為高級別的膀胱癌。本研究對照組中，有13例術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)，其中6例進展為高級別膀胱癌，復(fù)發(fā)率為46.4%(13/28)，進展率為21.4%(6/28)。同樣支持僅行一次TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)率，進展率高的結(jié)論。

基于第一次電切后腫瘤殘留陽性率高，導(dǎo)致TUR術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率較高的結(jié)果，2009年歐洲泌尿外科協(xié)會(EAU)指南就明確推薦對部分患者第一次電切術(shù)后2～6周進行二次電切手術(shù)。該指南指出二次電切可以有效清除殘余膀胱腫瘤細胞，且可有效對腫瘤組織的病理分期、分級進行修正。中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科委員會(CUA)在2014 版中國泌尿外科疾病診斷治療指南也建議對T1期及病理分級為G3級膀胱腫瘤患者第一次電切術(shù)后2～6周進行二次電切治療[8，9]，二次電切在4～6周后進行，電切方法與第一次類似。我們發(fā)現(xiàn)只要術(shù)中嚴(yán)格掌握手術(shù)技巧，低流量膀胱沖洗，首先明確輸尿管開口與腫瘤位置，兩側(cè)壁采用點切法仔細操作等方法，可有效避免膀胱穿孔、盆腔臟器損傷、大出血、輸尿管開口損傷狹窄及等并發(fā)癥。二次電切術(shù)中風(fēng)險與第一次相似，手術(shù)并發(fā)癥并無增加。國內(nèi)陶勇等[10]回顧性分析了37例行二次電切的非肌層浸潤性膀胱癌患者，發(fā)現(xiàn)6例患者存在腫瘤殘留，殘留率為16.2%。隨訪5～7年中僅10例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率27.0%，認(rèn)為二次電切可有效的發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留并及時處理，提高無瘤生存時間，減少復(fù)發(fā)率。李琦等[11]將130例T1G3期非肌層浸性膀胱癌隨機分為兩組，并隨訪24個月，發(fā)現(xiàn)二次電切組復(fù)發(fā)24例，復(fù)發(fā)率為36.92%，僅行初次電切組復(fù)發(fā)38例，復(fù)發(fā)58.46%，得出二次電切可顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)率的結(jié)論。任維果等[12]研究將150例高危非肌層浸潤膀胱癌分為兩組，其中二次電切(78 例)發(fā)現(xiàn)殘存腫瘤者 17 例 (21.8%)，隨訪12～54個月，二次電切組的腫瘤復(fù)發(fā)率為37.5%(27/78)，未行二次電切組(72例)腫瘤復(fù)發(fā)率66.7% (48 /72 )。也得出二次電切可顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)率的結(jié)論。我們的研究結(jié)果提示二次電切患者無論腫瘤復(fù)發(fā)率或者進展率均顯著低于僅行一次電切患者。結(jié)合大量文獻報道，我們認(rèn)為二次電切安全有效，手術(shù)風(fēng)險與第一次電切相似，手術(shù)并發(fā)癥并無增加。二次電切對于徹底清除非肌層浸潤性膀胱殘余腫瘤、減少腫瘤復(fù)發(fā)率，修正腫瘤的病理分級分期，控制腫瘤進展率等均有十分重要的意義，有助于臨床醫(yī)生選擇正確的后續(xù)治療方案和提高患者的生存率。

非肌層浸性膀胱癌TURBT后即刻行膀胱灌注化療已有大量文獻報道。早在2009年出版的CUA指南就指出：非肌層浸性膀胱癌TURBT后即刻膀胱灌注化療，能顯著降低非肌層浸性膀胱癌的復(fù)發(fā)率，其原理是術(shù)后即刻灌注化療能夠殺滅膀胱及尿道中播散的腫瘤細胞和創(chuàng)面殘留的腫瘤細胞[13]。Sylvester等[14]對1 476 例膀胱癌患者進行分析比較后，得出TURBT后即刻膀胱灌注化療可將腫瘤復(fù)發(fā)率降低39%。另一項前瞻、隨機、多中心臨床研究(共26個中心403例)將確診的Ta、T1非肌層浸潤膀胱癌患者隨機分為即刻灌注組和單純常規(guī)灌注，均使用THP(吡柔比星)30 mg/50 ml灌注，分析結(jié)果顯示：與單純常規(guī)灌注相比，即刻灌注可顯著降低中低危、初發(fā)、G1患者復(fù)發(fā)率(6.8%vs. 14.0%，P=0.047；6.9%vs. 13.8%，P=0.041；4.4%vs. 14.6% ，P=0.008)。本研究納入病例術(shù)后總體復(fù)發(fā)率28.6%(18/63)。復(fù)發(fā)率偏低也驗證了術(shù)后即刻膀胱灌注化療的有效性。

總之，TURBT術(shù)后即刻行膀胱灌注化療，能顯著降低非肌層浸性膀胱癌的復(fù)發(fā)率，前二次電切對于徹底清除非肌層浸潤性膀胱殘余腫瘤，減少非肌層浸潤性膀胱癌的復(fù)發(fā)率，進展率有十分重要的意義，有助于臨床醫(yī)生選擇正確的后續(xù)治療方案和提高患者的生存率。

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