內(nèi)源性真菌性眼內(nèi)炎

王文吉

內(nèi)源性眼內(nèi)炎并不多見(jiàn)，僅占全部眼內(nèi)炎的2%～8%。其中多數(shù)由真菌引起，真菌中又以白假絲酵母菌(又稱白念珠菌)占首位，其次為曲霉[1-5]，更少見(jiàn)的有鐮刀菌。由于真菌性眼內(nèi)炎預(yù)后較差，早期診斷及治療對(duì)保護(hù)視力極為重要。在此我們對(duì)真菌性眼內(nèi)炎的早期診斷與治療問(wèn)題，結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)做一介紹。

1　高危因素

真菌性眼內(nèi)炎最常由白假絲酵母菌引起，其次為曲霉。此菌無(wú)所不在，但正常人由于自身的抵御能力，很少致病。但一些情況，如近期做了外科手術(shù)，尤其是腸道手術(shù)，術(shù)后長(zhǎng)期靜脈插管、輸送高營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；惡性腫瘤后的化療；器官移植以及因自身免疫病而長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑；長(zhǎng)期使用抗生素及糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱激素)；糖尿病、腎衰竭以及靜脈注射毒品[6]等是本病的高危因素。在我國(guó)及其他一些發(fā)展中國(guó)家，患病前曾在消毒隔離不完備的農(nóng)村或基層醫(yī)院進(jìn)行過(guò)人工流產(chǎn)等小手術(shù)或有靜脈輸液史[7]是這些地區(qū)特有的高危因素，病史詢問(wèn)中不容忽視。 據(jù)報(bào)道，90%真菌性眼內(nèi)炎患者至少有1項(xiàng)上述的高危因素，50%患者有2項(xiàng)以上。因此，高危因素的存在是引導(dǎo)我們懷疑真菌感染的重要線索。不過(guò)也有極個(gè)別健康病例不存在任何危險(xiǎn)因素而患病的[8]。

2　典型眼底表現(xiàn)

脈絡(luò)膜是最富于血管的眼內(nèi)組織，圍繞視神經(jīng)有 20多條睫狀后短動(dòng)脈進(jìn)入。因此當(dāng)真菌通過(guò)血液進(jìn)入眼內(nèi)時(shí)，最易通過(guò)這些血管進(jìn)入脈絡(luò)膜，在眼球后部脈絡(luò)膜內(nèi)形成初發(fā)病灶，進(jìn)而侵犯其上的視網(wǎng)膜，產(chǎn)生視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎。如不及時(shí)治療，進(jìn)一步侵入鄰近的玻璃體，導(dǎo)致玻璃體炎并出現(xiàn)玻璃體混濁，轉(zhuǎn)而成為眼內(nèi)炎。Rao等[9]對(duì)25例摘除眼球的真菌性眼內(nèi)炎眼球進(jìn)行病理檢查，發(fā)現(xiàn)白假絲酵母菌與曲霉感染在病理改變上不盡相同。它們雖然都是沿著脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜到玻璃體這一途徑發(fā)展，但曲霉感染會(huì)引起更廣泛的視網(wǎng)膜炎，病變更多見(jiàn)于視網(wǎng)膜下與色素上皮下，與白假絲酵母菌集中于玻璃體的情況不同。這也就解釋了為何玻璃體活檢曲霉感染陽(yáng)性率不高的原因。此外，曲霉更多會(huì)引起脈絡(luò)膜與視網(wǎng)膜的血管炎癥，管壁上見(jiàn)到大量真菌并有血管阻塞，因此視網(wǎng)膜壞死與出血更常見(jiàn)，預(yù)后也就更差。

早期臨床表現(xiàn)可能有眼紅、 痛， 視力模糊，視力減退或飛蚊等癥狀。眼部檢查前節(jié)可能有睫狀體充血、角膜后沉著物(keratic precipitates, KP)、 前房細(xì)胞及閃輝。主要改變?cè)诤蠊?jié)，以最常見(jiàn)的白假絲酵母菌為例，病變?cè)缙诋?dāng)僅有視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎時(shí)，后極視網(wǎng)膜上見(jiàn)到1個(gè)或幾個(gè)圓形或不規(guī)則形狀黃白色邊緣較模糊的浸潤(rùn)病灶，位于視網(wǎng)膜深層，大小一般不超過(guò)2個(gè)PD(圖1)。隨著時(shí)間的推移，視網(wǎng)膜病灶前的玻璃體出現(xiàn)滲出物，炎性滲出逐步機(jī)化形成視網(wǎng)膜前膜，膜的收縮將導(dǎo)致局部牽拉性視網(wǎng)膜脫離。如不進(jìn)行治療，最后將發(fā)展成全視網(wǎng)膜脫離，視力也隨之完全喪失(圖2)。這一過(guò)程大約歷時(shí)數(shù)月。

圖1.當(dāng)病變發(fā)展成眼內(nèi)炎時(shí)，病灶前的玻璃體變渾濁，炎癥細(xì)胞常聚集成棉球狀或相互連接成串珠樣是其特色

圖2.玻璃體混濁開(kāi)始僅出現(xiàn)在病灶表面或附近，以后逐漸擴(kuò)展到全玻璃體

3　涂片與培養(yǎng)

依據(jù)前述的高危因素及典型的眼底表現(xiàn)，對(duì)真菌性眼內(nèi)炎，尤其是白假絲酵母菌性眼內(nèi)炎的診斷并不困難，不過(guò)確診還需找到致病菌。對(duì)同時(shí)患有真菌血癥者，通過(guò)血、尿培養(yǎng)的陽(yáng)性結(jié)果，結(jié)合眼底視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎或眼內(nèi)炎的表現(xiàn)即可確診。但如僅有眼部病變，可取前房水或玻璃體液做真菌涂片與培養(yǎng)來(lái)確診。玻璃體的陽(yáng)性率高于房水。雖然有學(xué)者認(rèn)為玻璃體切除與穿刺的陽(yáng)性率不相上下，不過(guò)多數(shù)還是認(rèn)為切除的陽(yáng)性率更高。我們同意這一觀點(diǎn)，對(duì)懷疑真菌性眼內(nèi)炎的病例，最好通過(guò)玻璃體手術(shù)取得標(biāo)本，而且要求將切取病灶前的混濁玻璃體送檢，因?yàn)檫@是玻璃體中病菌最集中的地方，能進(jìn)一步提高陽(yáng)性率。陽(yáng)性的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)：在2個(gè)培養(yǎng)平板上的接種部位都生長(zhǎng)出同一種病菌；或雖只有1個(gè)培養(yǎng)基有生長(zhǎng)情況，但其病菌與涂片結(jié)果相一致。涂片與培養(yǎng)雖是最傳統(tǒng)、最經(jīng)典的方法，沿用已久，但考慮真菌生長(zhǎng)緩慢，2周方能見(jiàn)結(jié)果，這對(duì)急于等待治療的眼內(nèi)炎，確實(shí)是遠(yuǎn)水救不了近火。因此，可以先根據(jù)涂片報(bào)告進(jìn)行治療，待培養(yǎng)出來(lái)后再更換敏感藥物。聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)技術(shù)[10]可在90 min得出結(jié)果，敏感度更高，是有效方法。不過(guò)該方法不能做藥物敏感試驗(yàn)是其缺點(diǎn)，且目前絕大多數(shù)醫(yī)院還不配備相關(guān)檢測(cè)設(shè)備。

3　藥物治療

依據(jù)高危因素的提示，再結(jié)合典型的眼底表現(xiàn)，高度懷疑白假絲酵母菌性眼內(nèi)炎后，如能進(jìn)一步通過(guò)玻璃體手術(shù)取得標(biāo)本作涂片，確認(rèn)真菌感染，即應(yīng)著手治療。治療內(nèi)源性眼內(nèi)炎，理論上應(yīng)是全身與局部并舉。兩性霉素(amphotericin) 雖是公認(rèn)對(duì)白假絲酵母菌敏感的藥物，且沿用已久，但它不易通過(guò)血-眼屏障，因而眼內(nèi)濃度低；且全身靜脈滴注的副作用大，主要有腎臟毒性。目前多用它作為玻璃體內(nèi)注射用藥。全身治療現(xiàn)在多選用氟康唑(fluconazole)，它能通過(guò)血-眼屏障且達(dá)到有效濃度，對(duì)白假絲酵母菌敏感，且副作用小，可靜脈注射或口服[11-12]。因此，口服氟康唑200 mg/d結(jié)合玻璃體內(nèi)注射兩性霉素5～10 μg/0.1 mL 或伏立康唑(voriconazole) 100 μg/0.1 mL成為美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)2016年推出的治療內(nèi)源性白假絲酵母菌性眼內(nèi)炎的新方案[13]。氟康唑服用時(shí)間至少4～6周，視其反應(yīng)決定是否延長(zhǎng)。眼內(nèi)是否需重復(fù)注射兩性霉素，也取決于對(duì)藥物的反應(yīng)。如玻璃體炎癥逐漸減輕，視網(wǎng)膜病灶縮小且未出現(xiàn)新病灶，說(shuō)明治療有效；但如未完全痊愈，可考慮繼續(xù)注射1～2次；不過(guò)對(duì)玻璃體注氣體眼，宜適當(dāng)減少劑量以減少兩性霉素對(duì)視網(wǎng)膜的損傷。伏立康唑作為新一代的抗真菌藥，以其廣譜及易通過(guò)血-眼屏障，既可口服又可靜脈注射，或結(jié)合玻璃體注射可用于治療曲霉性眼內(nèi)炎以及對(duì)氟康唑和兩性霉素反應(yīng)不佳的白假絲酵母菌性眼內(nèi)炎[14-18]。

4　激素的使用

雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，抗真菌藥聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射激素治療外源性真菌性眼內(nèi)炎可減輕玻璃體及視網(wǎng)膜的炎癥，且不影響兩性霉素的抗菌作用[19]；但是多數(shù)臨床醫(yī)師仍然避免使用激素，無(wú)論是全身或局部。

5　手術(shù)治療——玻璃體手術(shù)

當(dāng)病變處于視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎階段時(shí)，治療以全身應(yīng)用抗真菌藥物為主。進(jìn)一步發(fā)展成眼內(nèi)炎，伴玻璃體混濁時(shí)，除全身治療外，宜加玻璃體內(nèi)注藥，如兩性霉素或伏立康唑。較嚴(yán)重的玻璃體炎伴玻璃體明顯混濁，或經(jīng)過(guò)玻璃體注藥效果不理想或是病變將累及黃斑中心凹時(shí)，應(yīng)及時(shí)做玻璃體手術(shù)[20-22]。并在手術(shù)結(jié)束時(shí)及術(shù)后，根據(jù)情況或需要眼內(nèi)繼續(xù)注射抗真菌藥，或再次作玻璃體切除手術(shù)。玻璃體切除手術(shù)有多種意義：首先，可獲得更多的材料做涂片及培養(yǎng)，提高真菌檢出率；其次，減少眼內(nèi)病菌數(shù)量及炎癥產(chǎn)物對(duì)視網(wǎng)膜的損害；第三，液態(tài)“玻璃體”有利于藥物擴(kuò)展到視網(wǎng)膜，如玻璃體內(nèi)有膿腫形成，切除膿腫間隔也便于藥物滲透；第四，去除混濁的玻璃體為術(shù)后視力恢復(fù)創(chuàng)造條件。Sallam等[23]報(bào)道玻璃體手術(shù)能減少真菌性眼內(nèi)炎視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生。不過(guò)玻璃體手術(shù)的一個(gè)主要并發(fā)癥也是視網(wǎng)膜脫離，這可能與手術(shù)時(shí)間有關(guān)。早期手術(shù)或能減少視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生，而過(guò)晚手術(shù)則易導(dǎo)致此并發(fā)癥。

炎癥被控制后，后極視網(wǎng)膜可能發(fā)生視網(wǎng)膜前膜，如出現(xiàn)在黃斑中心凹將導(dǎo)致視力下降。剝膜手術(shù)或能提高視力。術(shù)前光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography, OCT) 檢查中心凹區(qū)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的是否完整可預(yù)測(cè)術(shù)后視力。

6　白假絲酵母菌性與曲霉性眼內(nèi)炎的異同

白假絲酵母菌性與曲霉性眼內(nèi)炎都屬于真菌感染，有相同的發(fā)展途徑，但兩者也不盡相同。如前述的病理改變，曲霉較多累及血管因而以視網(wǎng)膜壞死及出血多見(jiàn)；且病變較廣泛，對(duì)視網(wǎng)膜損傷重。Sridhar等[3]從臨床高危因素、病變時(shí)間、初診視力、治療藥物、最后視力、預(yù)后及眼球摘除率等方面對(duì)兩者進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)白假絲酵母菌感染的高危因素以腸道手術(shù)、靜脈輸高營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)較多，曲霉的高危因素則以器官移植及使用免疫抑制劑較為多見(jiàn)；白假絲酵母菌感染一般病變較輕，發(fā)展較慢，初診視力較好，病情較輕、易控制，且經(jīng)過(guò)治療后，未發(fā)生需要摘除眼球的病例，預(yù)后明顯好于曲霉感染。因此，我們不能僅滿足于真菌性眼內(nèi)炎的診斷，應(yīng)從高危因素、臨床表現(xiàn)直到培養(yǎng)結(jié)果上將兩者分開(kāi)，區(qū)別對(duì)待。對(duì)曲霉感染病例應(yīng)采取更積極的治療措施，減少不良預(yù)后及免除眼球摘除之痛。

7　結(jié)語(yǔ)

真菌性眼內(nèi)炎雖不常見(jiàn)，但如不提高警惕，對(duì)表現(xiàn)為亞急性或慢性眼內(nèi)炎癥病例，不做全面檢查了解病因，就按非感染性葡萄膜炎長(zhǎng)期使用激素治療，將促使病情持續(xù)惡化，最后失明。高危因素的存在及早期典型的后極單個(gè)或多個(gè)黃白色深層視網(wǎng)膜浸潤(rùn)病灶，提示可能存在真菌感染。眼內(nèi)液的涂片及培養(yǎng)能幫助確診。當(dāng)病變處于視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎階段，可僅用全身抗真菌藥，如氟康唑；發(fā)展到眼內(nèi)炎玻璃體混濁時(shí)，宜加玻璃體注藥，如兩性霉素。如玻璃體混濁重，或?qū)ι鲜鲋委煼磻?yīng)不佳，或病變將累及中心凹時(shí)，應(yīng)及時(shí)行玻璃體手術(shù)，以求迅速控制炎癥，盡可能多地保護(hù)視功能[24]。

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