2型糖尿病患者血糖水平對(duì)腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199、CA125表達(dá)的影響

趙海霞　吳會(huì)玲　段立志

據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）報(bào)道，當(dāng)前全世界范圍內(nèi)成年糖尿病患者高達(dá)2.46億，到2025年，這一數(shù)字可能升至3.80億[1]。作為一種終身性疾病，糖尿病不僅對(duì)患者身心健康造成了嚴(yán)重威脅，還可大大增加肝癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但其機(jī)制尚不明確[2]。癌胚抗原（CEA）、糖類抗原 199（CA199）、糖類抗原 125（CA125）均是臨床常用的腫瘤標(biāo)志物，其血清濃度變化在腫瘤的輔助診斷、療效評(píng)價(jià)、復(fù)發(fā)監(jiān)測中均具有較高的參考價(jià)值[3-4]。此次研究就2型糖尿病患者血糖水平與腫瘤標(biāo)志物的相關(guān)性進(jìn)行分析。

1　資料與方法

1.1　一般資料

隨機(jī)抽取2015年2月—2016年10月已確診2型糖尿病患者150例，年齡≥18歲且未合并其他內(nèi)分泌疾病，納入DM組，并采取配對(duì)法選取年齡、性別接近的健康體檢者150名，納入對(duì)照組，受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2　檢測指標(biāo)

抽取兩組受試者空腹8 h肘靜脈血，對(duì)其空腹血糖水平（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）及腫瘤標(biāo)志物濃度進(jìn)行檢測，其中，F(xiàn)PG檢測使用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀，檢測方法為己糖激酶法[5]；HbA1c檢測使用貝克曼庫爾特Synchron LX20 Pro全自動(dòng)生化分析儀，檢測方法為離子交換高效液相色譜法[6]；腫瘤標(biāo)志物包括CEA、CA199、CA125，使用雅培ARCHITEC-Ti2000SR化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，檢測方法為化學(xué)發(fā)光法[7]。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)本臨床研究的所有數(shù)據(jù)采用SPSS18.0進(jìn)行分析，性別以（n/%）表示，并采用χ2檢驗(yàn)，年齡、血糖水平、腫瘤標(biāo)志物濃度等計(jì)量資料以（±s）表示，并采用t檢驗(yàn)，運(yùn)用Pearson法計(jì)算FPG、HbA1c與DM組患者血清CEA、CA199、CA125的相關(guān)性，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

DM組血清CA199、CA125濃度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組受試者血清CEA濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1　兩組受試者血糖、腫瘤標(biāo)志物濃度比較（±s）

表1　兩組受試者血糖、腫瘤標(biāo)志物濃度比較（±s）

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果FPG、HbA1c與CA199呈正相關(guān)（P＜0.05）；FPG、HbA1c與CEA、CA125無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。見表2。

指標(biāo) DM組（n=150） 對(duì)照組（n=150） P值FPG（mmol/L） 6.39±1.14 4.70±0.52 ＜0.05 HbA1c（%） 7.52±1.37 5.16±0.47 ＜0.05 CEA（ng/mL） 3.89±0.54 3.70±0.62 ＞0.05 CA199（U/mL） 13.26±2.17 8.83±1.95 ＜0.05 CA125（U/mL） 12.94±2.38 7.62±1.45 ＜0.05

表2　血糖水平與血清腫瘤標(biāo)志物濃度的相關(guān)性分析（r值）

3　討論

大量流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果表明，2型糖尿病患者多種惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均高于同齡健康人群：一項(xiàng)對(duì)2061例肝癌患者的調(diào)查結(jié)果表明，合并糖尿病患者，其肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較未合并糖尿病人群上升2～3倍[8]；一項(xiàng)亞裔美國人群的乳腺癌流調(diào)顯示，合并糖尿病女性的乳腺癌發(fā)病率明顯增加[9]；同時(shí)，國內(nèi)外許多研究也已明確2型糖尿病與直腸癌發(fā)生率的相關(guān)性[10-11]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，2型糖尿病患者高血糖水平、胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)及胰島素樣生長因子變化，可能是導(dǎo)致其惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升的主要原因，但關(guān)于具體機(jī)制尚無統(tǒng)一闡釋[12]。

本研究對(duì)比結(jié)果表明，2型糖尿病患者不僅FPG、HbA1c明顯高于健康體檢者，其血清CA199、CA125水平亦明顯高于后者，可能與患者胰腺組織正常細(xì)胞破壞所致有核細(xì)胞內(nèi)糖蛋白成分釋放入血有關(guān)[13]。作為廣譜性富含多糖蛋白的腫瘤標(biāo)志物，CEA廣泛存在于內(nèi)胚葉起源的胃癌、大腸癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤中，且既往研究認(rèn)為血清CEA可能與血糖控制有關(guān)[14]，但本研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者與健康人群血清CEA的差異，考慮與此次研究受試者中老年患者偏少有關(guān)，而血清CEA濃度在年齡超過60歲后方見顯著升高[15]。

CA125的氨基酸序列具有粘蛋白分子特性，常用于卵巢癌的診斷與預(yù)后評(píng)價(jià)，且在輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、腸癌、肺癌等惡性腫瘤中，血清CA125表達(dá)水平也可見明顯升高[16]。本研究結(jié)果示，2型糖尿病患者血清CA125表達(dá)顯著升高，但相關(guān)性分析并未證實(shí)FPG、HbA1c對(duì)CA125表達(dá)水平的影響，說明CA125僅可在一定程度上反映2型糖尿病患者炎癥狀態(tài)，即高血糖水平所致炎癥反應(yīng)可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子-β大量分泌，繼而引發(fā)心肌細(xì)胞及細(xì)胞間質(zhì)增生、纖維化，并刺激CA125生成。此外，糖尿病患者繼發(fā)腎病綜合征、慢性腎衰竭時(shí)，其血清CA125表達(dá)水平亦可見顯著升高[17]，故CA125可能無法應(yīng)用于2型糖尿病患者惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。

通過組間對(duì)比及相關(guān)性分析，可以發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者血清CA199表達(dá)水平與血糖水平具有明顯關(guān)聯(lián)，其原因考慮為：隨著2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展，胰腺組織的正常細(xì)胞逐漸被脂肪細(xì)胞或纖維結(jié)締組織取代，此時(shí)胰島內(nèi)沉積的大量淀粉樣物質(zhì)可引發(fā)玻璃樣變，進(jìn)而造成組織破壞、細(xì)胞變性壞死。與此同時(shí)，高血糖狀態(tài)可進(jìn)一步加重上述病理改變，并造成有核細(xì)胞內(nèi)CA199大量釋放入血。而胰腺組織腺泡和胰島的毛細(xì)血管間存在直接聯(lián)系，并構(gòu)成胰島激素和外分泌系統(tǒng)胰腺分泌之間調(diào)節(jié)性聯(lián)系的基礎(chǔ)[18]。因此，2型糖尿病患者長期血糖控制欠佳所致慢性糖毒性可引發(fā)胰島B細(xì)胞損傷、胰腺外分泌功能障礙逐漸加劇，是導(dǎo)致血清CA199水平顯著升高的主要原因。而CA199水平的升高也意味著胰腺組織的反復(fù)破壞、修復(fù)、增生，最終導(dǎo)致癌變，上述機(jī)制可能是造成2型糖尿病患者胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的主要原因，但仍需進(jìn)一步深入、系統(tǒng)的研究加以明確。

簡言之，2型糖尿病患者血清CA199、CA125水平顯著升高，而CA199表達(dá)水平與患者FPG、HbA1c具有密切關(guān)聯(lián)，慢性糖毒性所致胰腺組織反復(fù)損傷可能是導(dǎo)致2型糖尿病患者胰腺癌發(fā)生發(fā)展的主要原因，予以積極的血糖控制及胰腺癌早期篩查，有望降低患者惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

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