藥物成癮記憶及其神經(jīng)環(huán)路研究進(jìn)展

李 平， 王曉琴， 孫振武, 王功伍

(1. 云南師范大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院 生物能源持續(xù)開發(fā)利用教育部工程研究中心和云南省生物質(zhì)能與環(huán)境生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 昆明 650500； 2. 云南師范大學(xué) 體育學(xué)院 國家級(jí)高原訓(xùn)練實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心， 昆明 650500)

從生物學(xué)角度來看，藥物成癮是由機(jī)體攝入成癮藥物所致的復(fù)發(fā)性腦疾病。藥物成癮的主要表現(xiàn)是患者會(huì)習(xí)慣性地使用成癮藥物，并對其產(chǎn)生持續(xù)性渴求，且具強(qiáng)迫性。成癮的復(fù)吸問題，是需要迫切解決的核心問題之一。有的患者已戒斷數(shù)年甚至數(shù)十年，但只要回到與成癮藥物相關(guān)的環(huán)境中，或接觸相關(guān)線索，就會(huì)產(chǎn)生渴求。隨著傳統(tǒng)技術(shù)的進(jìn)步和光遺傳學(xué)等新技術(shù)的應(yīng)用，人們對成癮相關(guān)環(huán)路機(jī)制也有了新認(rèn)識(shí)。本文將對藥物成癮治療及成癮記憶相關(guān)神經(jīng)環(huán)路研究的新進(jìn)展加以簡述。

1 藥物成癮與學(xué)習(xí)和記憶

藥物成癮可分為生理成癮和心理成癮。 生理成癮是指身體對藥物的適應(yīng)性改變，一旦停藥則產(chǎn)生不適；而心理成癮則是指藥物可使人產(chǎn)生愉悅感，因而需定期或連續(xù)使用以保持此種感受或?yàn)榱吮苊饨鋽鄬?dǎo)致的不適。成癮者對藥物的反復(fù)渴求也表明，藥物成癮使大腦形態(tài)及功能發(fā)生持久改變，形成了穩(wěn)定的藥物相關(guān)記憶[1-2]。因此成癮尤其是心理成癮也被認(rèn)為是一種異常牢固病態(tài)的學(xué)習(xí)記憶，即成癮記憶(addiction memory)[1-2]。

1.1 正常記憶的分類及其神經(jīng)基礎(chǔ)

人腦內(nèi)存在多重記憶系統(tǒng)，按照記憶時(shí)程長短，記憶可以分為短時(shí)記憶和長時(shí)記憶。按照處理信息的類型，長時(shí)記憶可分為內(nèi)隱記憶和外顯記憶。內(nèi)隱記憶主要呈自動(dòng)化的方式體現(xiàn)，較少有意識(shí)參與，包括非聯(lián)合型學(xué)習(xí)(如敏感化和習(xí)慣化)和聯(lián)合型學(xué)習(xí)的某些類型(如條件反射、習(xí)慣性學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)技巧學(xué)習(xí)等)[3]。而外顯記憶則是關(guān)于事實(shí)和事件的記憶(情節(jié)記憶和語義記憶)。每種記憶類型都有其特定的神經(jīng)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。短時(shí)記憶依賴以前額葉(prefrontal cortex, PFC)和海馬(hippocampus, HP)為核心的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)活動(dòng)。在長時(shí)記憶中，內(nèi)隱記憶主要由紋狀體、杏仁核、小腦和腦干等皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)及新皮質(zhì)參與；而外顯記憶則主要由以HP為核心的內(nèi)側(cè)顳葉古舊皮質(zhì)、新皮質(zhì)和間腦等腦區(qū)參與形成，并存儲(chǔ)于內(nèi)側(cè)顳葉之外廣泛的新皮質(zhì)區(qū)域[3]。

1.2 成癮記憶具有正常記憶的一般特征

成癮記憶與正常長時(shí)記憶具有相似的神經(jīng)過程，都具有獲得、鞏固、提取、消退或再鞏固等過程[4-6]。與正常記憶相仿，藥物成癮患者經(jīng)消退訓(xùn)練可以抑制藥物線索誘發(fā)的條件化反應(yīng)，提示可利用消退訓(xùn)練治療復(fù)吸行為[7]。但即便患者或模型動(dòng)物已成功建立消退學(xué)習(xí)，當(dāng)其暴露于藥物相關(guān)環(huán)境中還是容易產(chǎn)生渴求從而導(dǎo)致復(fù)吸或隨時(shí)間消逝而自發(fā)復(fù)吸[5]。因此，尋找合適的手段達(dá)到鞏固消退記憶或破壞成癮記憶的再鞏固是治療成癮記憶所致渴求和復(fù)吸的重要策略[7]。雖然我們可把長時(shí)記憶分為外顯記憶和內(nèi)隱記憶等類型，但我們?nèi)粘Ｋ纬傻挠洃浺话愣际巧婕岸嘀赜洃浵到y(tǒng)的綜合性記憶[3]。成癮記憶也屬于綜合性記憶，包含多種記憶成分，與多重記憶系統(tǒng)均密切相關(guān)[1-2,8]。與動(dòng)物模型所處的簡單環(huán)境相比，成癮患者往往有多次攝入成癮藥物的經(jīng)歷，受到視、聽、觸、化學(xué)等多重感覺線索及特定場景、人物、語言等信息刺激，僅僅消除部分線索，不足以完全消除喚起記憶的所有因素，這應(yīng)是心理成癮難以清除的重要原因。

1.3 成癮記憶的喚起-消退行為治療

近年來，人們在心理成癮的行為學(xué)治療方面取得了一些重要進(jìn)展。Xue等[5]發(fā)現(xiàn)在記憶再鞏固的關(guān)鍵期，進(jìn)行條件化記憶信息的提取-消退訓(xùn)練(喚醒1 h后進(jìn)行消退訓(xùn)練)可有效地降低可卡因和海洛因復(fù)吸模型動(dòng)物的自發(fā)搜索行為及海洛因成癮患者在戒斷時(shí)的渴求效應(yīng)。但這種方法存在一個(gè)難題，即全面消除人類患者所有成癮相關(guān)條件化信息是很難實(shí)現(xiàn)的，而殘余的線索仍能喚起成癮記憶。根據(jù)條件反射學(xué)說，藥物相關(guān)條件反射要在非條件反射的基礎(chǔ)上才能建立關(guān)聯(lián)，形成成癮記憶。若能消除或抑制患者對藥物效應(yīng)的直接記憶，則可更有效地治療成癮。Luo等發(fā)現(xiàn)，采用非條件刺激(隨機(jī)注射小劑量藥物)喚醒成癮記憶1 h后再進(jìn)行消退訓(xùn)練可有效阻止可卡因和哌甲酯模型動(dòng)物的復(fù)吸并證明喚起-消退訓(xùn)練抑制可卡因誘導(dǎo)的啟動(dòng)效應(yīng)依賴杏仁體基底外側(cè)核AMPA受體內(nèi)吞機(jī)制[6]。這是基于學(xué)習(xí)記憶原理所制訂的成癮治療方法的實(shí)驗(yàn)證明，也為在臨床上有效治療藥物渴求和復(fù)吸打下了基礎(chǔ)。

2 成癮的環(huán)路基礎(chǔ)

成癮的腦疾病學(xué)說指出成癮相關(guān)腦區(qū)及其纖維交織成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。這個(gè)成癮網(wǎng)絡(luò)以獎(jiǎng)賞環(huán)路為核心，涉及腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tagmental area, VTA)和伏隔核(nucleus accumbens, NAc)、PFC、HP等腦區(qū)。近年來，在光遺傳學(xué)等新技術(shù)的支持下，人們對參與成癮及其記憶的腦區(qū)和環(huán)路機(jī)制有了一些新認(rèn)識(shí)。

2.1 腹側(cè)被蓋區(qū)

中腦多巴胺能系統(tǒng)參與成癮記憶調(diào)控。一些研究發(fā)現(xiàn)在腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元表達(dá)光敏感通道蛋白2 (channelrhodopsin2, ChR2)的動(dòng)物很樂意受到光刺激，在有光刺激的位置停留較長時(shí)間，從而建立操作式條件位置偏愛(conditioned place preference, CPP)[9-10]。Ilango等發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)致密部(substantia nigra pars compacta, SNc)多巴胺神經(jīng)元表達(dá)ChR2的轉(zhuǎn)基因小鼠的表現(xiàn)與VTA表達(dá)ChR2的動(dòng)物相似；而在這些腦區(qū)表達(dá)噬鹽菌紫質(zhì)氯通道蛋白(halorhodopsin, NpHR)的小鼠則不喜歡受到光刺激，并總是避開有光刺激的位置，從而建立操作式條件位置厭惡(conditioned place aversion, CPA)，說明SNc和VTA一樣都參與正性(獎(jiǎng)勵(lì))和負(fù)性情緒及其記憶的調(diào)控[11]。VTA邊界模糊，且神經(jīng)元種類多樣，并非結(jié)構(gòu)均一的核團(tuán)?，F(xiàn)已確認(rèn)VTA后部以多巴胺神經(jīng)元為主，是調(diào)控獎(jiǎng)賞功能的主要區(qū)域，幾乎所有成癮藥物(如尼古丁、酒精類、阿片類和大麻類等藥物)都會(huì)作用于該區(qū)域的多巴胺神經(jīng)元[12]。這些研究提示以VTA為代表的中腦多巴胺系統(tǒng)在調(diào)控成癮記憶的形成方面有重要作用。

2.2 喙內(nèi)側(cè)被蓋核(rostromedial tegmental nucleus, RMTg)

近年來解剖學(xué)家確認(rèn)在VTA后方的喙內(nèi)側(cè)被蓋核主要由γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)能神經(jīng)元構(gòu)成。RMTg可負(fù)向調(diào)控VTA多巴胺能神經(jīng)元的活動(dòng)，起到抑制獎(jiǎng)賞的作用。在大鼠攝入乙醇或食物前損毀其RMTg或用光遺傳技術(shù)抑制其活動(dòng)，可使其乙醇相關(guān)CPP行為表達(dá)增強(qiáng)，從而加速乙醇相關(guān)CPA記憶的消退，并對相關(guān)厭惡刺激信號(hào)產(chǎn)生抵抗或忽視[13-16]。因此RMTg可作為獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的“剎車器”，參與厭惡信息的編碼和提取[14]。RMTg表達(dá)有豐富的μ阿片受體，是阿片類藥物的作用靶點(diǎn)之一。選擇性刪除RMTg中表達(dá)μ受體的GABA能神經(jīng)元的動(dòng)物表現(xiàn)與損毀RMTg類似，其酒精攝入增加[17]。由此推測，若能適當(dāng)增強(qiáng)RMTg的功能(如深部腦刺激)，則可能是治療成癮的有效手段[18]。

2.3 韁核(habenula, Hb)

近年來特別受關(guān)注的另外一個(gè)獎(jiǎng)賞相關(guān)腦區(qū)是韁核。按照其功能差異，Hb可分為外側(cè)(lateral habenula, LHb)和內(nèi)側(cè) (medial habenula, MHb)兩部分。其中LHb的興奮性神經(jīng)纖維分別投射到中縫背核(dorsal raphe nuclus, DRN) 五羥色氨(5-hydroxytryptamine, 5-HT) /谷氨酸(glutamate, Glu)能神經(jīng)元以及RMTg的GABA能神經(jīng)元，構(gòu)成了一個(gè)非常重要的獎(jiǎng)勵(lì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[19-22]。這個(gè)神經(jīng)環(huán)路的功能亢進(jìn)可使VTA多巴胺能神經(jīng)元和DRN的5-HT能神經(jīng)元活動(dòng)下降，這可能是抑郁癥發(fā)生的原因之一[22]。同時(shí)，LHb也接受VTA的多巴胺能投射，并與HP、PFC等認(rèn)知功能的核心腦區(qū)存在相互作用。LHb神經(jīng)元的多巴胺D1受體激活水平保持穩(wěn)定是保證空間記憶和HP突觸可塑性正常的重要條件[23]。MHb中的膽堿能神經(jīng)元屬于遞質(zhì)共存神經(jīng)元，其軸突末梢含有乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)、Glu和神經(jīng)激肽B 3種囊泡，并受突觸前GABAB受體激活而共釋放[24]。這3種遞質(zhì)可分別通過不同分子機(jī)制作用于腳間核，進(jìn)而降低恐懼記憶的表達(dá)并促進(jìn)恐懼消退[24]。同時(shí)Hb也是成癮藥物(如可卡因、尼古丁和嗎啡等)的重要靶區(qū)，參與了藥物的耐受、渴求、戒斷和復(fù)吸等過程[25-28]。因此，Hb有望成為治療成癮、抑郁癥等腦疾病的靶點(diǎn)[22,25-28]。

雖然Hb有Glu能纖維直接投射到VTA的多巴胺能神經(jīng)元，但刺激Hb會(huì)導(dǎo)致RMTg的GABA能神經(jīng)元興奮，進(jìn)而抑制大部分VTA多巴胺能神經(jīng)元的活動(dòng)[29-30]。RMTg常被看作Hb調(diào)控VTA多巴胺能神經(jīng)元的轉(zhuǎn)換器，即把來自Hb的興奮性信號(hào)轉(zhuǎn)化為GABA能纖維的抑制性信號(hào)[31]。因此LHb主要通過RMTg調(diào)控VTA等中腦多巴胺系統(tǒng)的活動(dòng)[29, 32-33]。以上研究表明，Hb與RMTg作為上游調(diào)控節(jié)點(diǎn)，VTA作為聚合調(diào)控的節(jié)點(diǎn)，共同組成了獎(jiǎng)賞相關(guān)行為的負(fù)調(diào)控(消退、戒斷)的關(guān)鍵環(huán)路[34]。但Hb、RMTg和VTA三者間的環(huán)路在成癮記憶中的作用尚需深入探討。

2.4 海馬(HP)和前額葉(PFC)

成癮記憶是一種復(fù)雜的綜合性記憶，涉及多重記憶系統(tǒng)。HP應(yīng)是成癮記憶中外顯記憶成分的主要節(jié)點(diǎn)。腦功能成像研究表明，煙草、可卡因和甲基安非他明等藥物成癮者的杏仁核、HP、PFC等記憶相關(guān)腦區(qū)灰質(zhì)萎縮、腦連接改變，活動(dòng)減弱；但在成癮相關(guān)線索或應(yīng)激誘發(fā)渴求及吸毒狀態(tài)下，則激活程度增高，多巴胺釋放也增加[35-37]。突觸傳遞的長時(shí)程可塑性改變是學(xué)習(xí)和記憶的重要細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。建立嗎啡CPP的大鼠HP突觸傳遞的長時(shí)程增強(qiáng)現(xiàn)象與CPP行為相關(guān)，并隨CPP表達(dá)和消退而受損，但又隨CPP重建而恢復(fù)[38]。向大鼠體內(nèi)或VTA內(nèi)注射嗎啡可建立嗎啡CPP，而HP內(nèi)注射NMDA受體和多巴胺D1/D2受體拮抗劑可損傷CPP[39-40]。這些研究說明HP及其遞質(zhì)受體和VTA-HP環(huán)路參與成癮記憶形成。由于HP受VTA的多巴胺能纖維支配，并投射Glu能纖維到VTA和NAc，由此構(gòu)成的VTAHP→NAc環(huán)路可能是成癮記憶調(diào)控VTA-NAc獎(jiǎng)賞環(huán)路活動(dòng)的重要途徑。若以近似HP自身的theta節(jié)律刺激HP下托可使可卡因成癮消退的大鼠復(fù)吸，而該作用可通過VTA內(nèi)注射NMDA受體激動(dòng)劑所模擬，且可被AMPA/NMDA受體拮抗劑所阻斷[41]。這說明來自HP的Glu能纖維可將成癮相關(guān)信息傳遞給VTA，從而影響VTA-NAc多巴胺環(huán)路活動(dòng)，誘發(fā)復(fù)吸行為。

PFC受VTA多巴胺能纖維支配，同時(shí)有Glu能纖維支配LHb、VTA和NAc[34]。VTA纖維和mPFC纖維共同投射到NAc核區(qū)，其對可卡因啟動(dòng)的成癮記憶重建是必需的[42]。而激活mPFC投射到NAc殼區(qū)的纖維可抑制可卡因的復(fù)吸，但卻促進(jìn)情境誘發(fā)的海洛因復(fù)吸[43]。這些結(jié)果說明PFC傳入到NAc的核區(qū)和殼區(qū)可分別調(diào)控非條件刺激和條件化信息相關(guān)的成癮記憶的表達(dá)或消退過程。

3展望

總之，近年的研究表明，VTA、RMTg、Hb、HP和PFC等多個(gè)腦區(qū)及其環(huán)路參與了成癮記憶的調(diào)控，但其具體調(diào)控機(jī)制尚不完全明了。關(guān)于成癮記憶，恰如一篇文章所述：“成癮如何劫持了腦？欲望啟動(dòng)了過程，學(xué)習(xí)使它穩(wěn)固(Howaddictionhijacksthebrain?Desireinitiatestheprocess,butlearningsustainsit.)”[44]。利用多種技術(shù)深入研究藥物成癮相關(guān)的環(huán)路及其調(diào)控機(jī)制，將有助于闡明藥物成癮如何劫持腦，如何形成穩(wěn)固的成癮記憶，自然也就有助于從中覓得治療藥物成癮的濟(jì)世良方。

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