叉頭框蛋白O1對胃癌作用的研究進展

賈國戰(zhàn)，劉林峰，喬慶

1.第四軍醫(yī)大學(xué) 唐都醫(yī)院普通外科，陜西 西安 710038；

2.山西省稷山縣婦幼保健與計劃生育服務(wù)中心，山西 稷山 043200

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，在我國發(fā)病率較高，對人類生命健康威脅較大。以腫瘤細胞減滅術(shù)聯(lián)合化療為主的綜合治療是近年來胃癌治療的主要手段，取得了一定治療效果，但胃癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等現(xiàn)象仍十分常見。因此，迫切需要尋找新的治療方法，改善胃癌患者的預(yù)后。叉頭框蛋白（forkhead box protein，F(xiàn)OX）O是一類作用廣泛的轉(zhuǎn)錄因子，在人類生長、發(fā)育等生理過程及多種重大疾病中發(fā)揮重要作用[1]。近年來，F(xiàn)OXO家族的重要成員FOXO1在抑制胃癌進展方面的作用受到廣泛關(guān)注。TCGA（The Can?cer Genome Atlas）數(shù)據(jù)庫顯示，F(xiàn)OXO1mRNA表達量與胃癌AJCC（American Joint Committee on Cancer）病理分期密切相關(guān)[2]。其他研究亦表明，F(xiàn)OXO1在人類胃癌發(fā)生、演進過程中扮演重要角色，有望成為胃癌治療的新靶點。我們就FOXO1轉(zhuǎn)錄因子在胃癌中作用的研究進展做簡要綜述。

1 FOXO1的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能

哺乳動物細胞表達4種FOXO蛋白，即FOXO1、FOXO3、FOXO4和FOXO6，其編碼基因定位于不同染色體上[3]。其中FOXO1/3/4基因序列具有高度同源性，而FOXO6與前三者差別較大。所有FOXO蛋白均具有相同的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，由3個α螺旋和2個特征性大環(huán)結(jié)構(gòu)組成[4]。目前已明確不同種類FOXO蛋白的生物學(xué)功能不盡相同。FOXO家族不僅在細胞生長、代謝等生理過程中扮演重要角色，而且對腫瘤、心血管疾病、糖尿病等多種疾病也具有明確的生物學(xué)作用[3,5-6]。

FOXO1的編碼基因位于13號染色體長臂第1區(qū)第4條帶第1亞帶。FOXO1蛋白由566個氨基酸殘基組成，其N端含有叉頭區(qū)（即DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域），C端包含絲/蘇氨酸轉(zhuǎn)錄激活域，肽鏈中間部位含有核定位信號和核輸出序列，可使FOXO1在細胞核與細胞質(zhì)之間進行穿梭[4]。FOXO1在人體內(nèi)分布廣泛，多種組織器官（如胃腸道、血管內(nèi)皮細胞、心肌、肝臟、骨骼肌、前列腺等）中均存在其表達[7]。在正常生理狀態(tài)下，多種上游通路（PI3K-Akt、AMPK等）參與調(diào)節(jié)FOXO1活性[8]，F(xiàn)OXO1則通過調(diào)控其下游靶基因（CCND2、CD?KN1A、BIM、NOXA、SOD2等）[9]，參與調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、代謝、凋亡等多種生物學(xué)功能。

2 FOXO1的調(diào)控

正常情況下，細胞質(zhì)與細胞核內(nèi)均存在FOXO1定位，但只有當(dāng)FOXO1位于細胞核內(nèi)時才能發(fā)揮轉(zhuǎn)錄功能，調(diào)節(jié)下游多種基因表達[6]。對FOXO1轉(zhuǎn)錄功能的調(diào)節(jié)分為對其轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié)以及對其表達量的調(diào)節(jié)。對FOXO1轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié)主要針對FOXO1特定位點進行磷酸化、乙?；头核鼗揎?，通過影響其在細胞內(nèi)的定位而實現(xiàn)。而對FOXO1表達量的調(diào)節(jié)則主要通過miRNA對FOXO1mRNA表達的調(diào)控而實現(xiàn)。

2.1 磷酸化修飾

磷酸化修飾是FOXO1蛋白最重要的一種化學(xué)修飾，現(xiàn)有研究證明多種上游信號通路可通過磷酸化FOXO1影響其活性，如PI3K-Akt、AMPK、JNK、ERK等[8]。磷酸化修飾主要通過調(diào)節(jié)FOXO1的核質(zhì)穿梭來影響其轉(zhuǎn)錄活性，在此過程中，14-3-3蛋白發(fā)揮重要作用。14-3-3蛋白能夠識別磷酸化的FOXO1并與其結(jié)合，促進其從核內(nèi)向胞質(zhì)轉(zhuǎn)位，導(dǎo)致FOXO1轉(zhuǎn)錄能力下降[6]。除此之外，磷酸化修飾也會促進FOXO1蛋白通過蛋白酶體途徑降解[6]，降低胞內(nèi)FOXO1含量。

2.2 乙酰化修飾

乙?；揎検荈OXO1蛋白另一種重要的化學(xué)修飾，主要通過p300的乙?；饔?、沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，SIRT1）的去乙酰化作用來實現(xiàn)[10]。主流觀點認為，乙?；缴呖梢源龠MFOXO1定位于細胞核。Sewastianik等研究發(fā)現(xiàn)，p300介導(dǎo)的FOXO1乙?；梢源龠MFOXO1核轉(zhuǎn)位，增強FOXO1的轉(zhuǎn)錄活性[10]。抑制SIRT1活性導(dǎo)致FOXO1乙?；皆龈?，可使其定位于細胞核[11]；相反，下調(diào)FOXO1的乙酰化修飾水平（Lys423位點），則導(dǎo)致FOXO1定位于細胞質(zhì)內(nèi)[11]。然而，目前對于乙酰化修飾是否能促進FOXO1轉(zhuǎn)錄活性仍然存在爭議，Mori等研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXO1被SIRT1去乙?；梢蕴岣咂滢D(zhuǎn)錄活性，促進相關(guān)靶基因的表達[12]。因此，乙酰化修飾對FOXO1活性的調(diào)節(jié)是比較復(fù)雜的，可能與不同的細胞種類以及不同的乙酰化位點相關(guān)，具體機制仍需進一步實驗進行探究。

2.3 泛素化修飾

泛素化是蛋白質(zhì)降解的主要途徑之一，可以影響多種蛋白質(zhì)的半衰期長短以及亞細胞定位。Huang等研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)-box蛋白的S期激酶相關(guān)蛋白2可介導(dǎo)FOXO1泛素化修飾[13]，Lys位點發(fā)生單一泛素化修飾可以促進FOXO1向細胞核轉(zhuǎn)位[14]，但是泛素化修飾同樣也可以促進FOXO1蛋白的降解[13]，降低FOXO1蛋白含量，可能也會影響其轉(zhuǎn)錄功能的發(fā)揮。

2.4 miRNA調(diào)節(jié)

miRNA是一類內(nèi)源性、長度為20～24個核苷酸的小RNA，主要通過結(jié)合靶基因mRNA的3'非翻譯區(qū)，抑制其翻譯進行，從而調(diào)節(jié)靶基因蛋白的表達[15]。值得注意的是，miRNA對FOXO家族蛋白的表達具有重要的調(diào)節(jié)作用[8]，已發(fā)現(xiàn)多種miRNA可以抑制FOXO1蛋白的生成[16-19]。張安平等研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織中，miR-107的含量較周圍正常組織中升高，并且在胃癌細胞系中提高miR-107含量可促進胃癌細胞增殖，該效應(yīng)可能與miR-107下調(diào)FOXO1mRNA表達相關(guān)[18]。類似地，其他研究發(fā)現(xiàn)miR-370含量升高也可以通過下調(diào)FOXO1表達促進胃癌細胞增殖[17]。

綜上，多種化學(xué)修飾（磷酸化、乙?；头核鼗揎椀龋┛赏ㄟ^調(diào)節(jié)FOXO1蛋白的細胞定位，影響其轉(zhuǎn)錄功能的發(fā)揮；miRNA則可通過影響FOXO1mRNA的翻譯而影響FOXO1蛋白表達水平，進而影響其轉(zhuǎn)錄功能的強弱。

3 FOXO1在胃癌研究中的作用

現(xiàn)有研究認為，F(xiàn)OXO1對大多數(shù)腫瘤具有明確的抑制作用，其表達下調(diào)與多種腫瘤的發(fā)生及演進密切相關(guān)。目前已在人類多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)FOXO1表達下調(diào)，如胃癌、結(jié)腸癌、甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌等[3,20]。其中，F(xiàn)OXO1在胃癌中的作用近年來備受關(guān)注，多項研究表明FOXO1可以抑制胃癌細胞增殖、侵襲、遷移，以及抗胃癌組織內(nèi)血管生成，并對胃癌耐藥現(xiàn)象有調(diào)控作用，從而抑制胃癌發(fā)生發(fā)展[18,20-22]。

3.1 FOXO1抑制胃癌細胞的增殖

過度增殖是胃癌細胞的顯著特性，抑制胃癌細胞增殖也是治療胃癌的重要方式。Kim等對272例胃癌組織標(biāo)本進行免疫組織化學(xué)染色，發(fā)現(xiàn)多數(shù)病例中磷酸化狀態(tài)的FOXO1（即失活狀態(tài)的FOXO1）表達增加，且失活態(tài)FOXO1表達量與胃癌細胞增殖能力呈正相關(guān)[20]。除此之外，多種抑癌物質(zhì)（如金雀異黃素、4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯等）能夠通過激活或上調(diào)FOXO1抑制胃癌細胞的增殖[18,21-22]。進一步機制研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXO1可通過調(diào)控細胞周期蛋白D1、E以及細胞周期蛋白依賴激酶抑制物p21、p27抑制胃癌細胞增殖[17,21,23]。此外，近期Choi等研究證實，F(xiàn)OXO1對胃癌干細胞球形成能力具有顯著影響，敲除或過表達FOXO1可分別促進或抑制胃癌干細胞球形成過程，表明FOXO1可抑制胃癌細胞的干細胞特性，降低其增殖能力[2]。

3.2 FOXO1抑制胃癌細胞的侵襲和遷移

胃癌細胞的高度侵襲和遷移特性是胃癌惡性表型及預(yù)后不良的主要因素，研究發(fā)現(xiàn)FOXO1對此過程具有重要調(diào)節(jié)作用。miR-215是一種在人類胃癌組織中表達較高的miRNA，能夠提高胃癌細胞的侵襲和遷移能力。Zang等對胃癌組織標(biāo)本及胃癌細胞系的研究表明，miR-215可直接結(jié)合于FOXO1mRNA的3'非翻譯區(qū)，抑制FOXO1表達，從而促進胃癌細胞的侵襲和遷移[19]。此外，其他研究表明FOXO1敲除還可以誘導(dǎo)人表皮生長因子受體2的表達，促進胃癌細胞系向間充質(zhì)表型轉(zhuǎn)化，獲得較高的侵襲和遷移能力[24]。

3.3 FOXO1抑制胃癌血管生成

新生血管對胃癌組織攝取營養(yǎng)物質(zhì)及排出代謝廢物至關(guān)重要，同時也可作為胃癌細胞的轉(zhuǎn)移擴散通道，因此，對胃癌組織新生血管的干預(yù)已成為抑制胃癌進展的重要手段[25]。低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）1是調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的重要轉(zhuǎn)錄因子，由HIF-1α和HIF-1β亞基構(gòu)成，其中HIF-1α為調(diào)節(jié)亞基，活性受氧含量水平調(diào)節(jié)。HIF-1活性升高可以上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達，后者可調(diào)控腫瘤血管發(fā)生[26-27]。多項研究表明FOXO1與HIF-1-VEGF軸之間存在明確的相互作用，對干細胞活性[28]、骨骼肌缺血損傷[29]、腫瘤轉(zhuǎn)移[30]等病理生理進程具有顯著影響。對臨床胃癌標(biāo)本的分析發(fā)現(xiàn)，85%的病例FOXO1活性降低（磷酸化修飾增多），且失活狀態(tài)的FOXO1含量與HIF-1α、VEGF表達水平呈正相關(guān)；對胃癌細胞系的研究也表明，F(xiàn)OXO1下調(diào)可以促進HIF-1α mRNA和蛋白的表達[31-32]。除此之外，對胃癌細胞異種移植瘤的研究也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXO1下調(diào)能夠提高腫瘤中HIF-1α、VEGF表達水平及微血管密度，從而促進腫瘤進展[32]。

3.4 FOXO1對胃癌耐藥的影響

化療是胃癌治療的主要手段之一，但耐藥現(xiàn)象已逐漸成為制約胃癌藥物治療的瓶頸，患者在化療過程中出現(xiàn)的原發(fā)性及繼發(fā)性耐藥，是臨床化療失敗的重要原因[33]。對胃癌耐藥機制的探索已成為近年來的研究熱點，F(xiàn)OXO1在其中的作用也受到越來越多的關(guān)注[34]。Park等發(fā)現(xiàn)拉帕替尼耐藥的胃癌細胞系（SNU-216、LR2-8）中 FOXO1表達顯著下調(diào)，而當(dāng)人為上調(diào)其FOXO1表達時，耐藥細胞系對拉帕替尼和順鉑治療的敏感性提高[35]。然而，該研究團隊在另外2種胃癌細胞系（MKN45、SNU-601）的實驗結(jié)果與上述結(jié)果相悖：順鉑處理能夠上調(diào)FOXO1表達，而FOXO1表達量的升高卻促進了順鉑耐藥現(xiàn)象的產(chǎn)生[36]。上述相悖的研究結(jié)果提示，F(xiàn)OXO1在胃癌耐藥現(xiàn)象中的作用可能受到其他因素（如實驗條件、細胞系類型等）的調(diào)控，其具體機制須進一步研究闡明。

綜上，F(xiàn)OXO1作為一種關(guān)鍵性的抑癌分子，其表達量及活性水平變化在胃癌發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。FOXO1對胃癌細胞增殖、侵襲及遷移具有明確的抑制作用，并且能夠抑制癌組織內(nèi)新生血管形成，從而抑制胃癌發(fā)生發(fā)展。但是FOXO1對胃癌耐藥現(xiàn)象的影響及其具體機制尚不清楚，阻礙了以FOXO1為靶點的藥物研發(fā)。

4 結(jié)語

作為進化中高度保守的轉(zhuǎn)錄因子，F(xiàn)OXO1在細胞增殖、凋亡、轉(zhuǎn)化等方面有關(guān)鍵性作用。本文介紹了FOXO1在抑制胃癌發(fā)生發(fā)展中的諸多作用，顯示了FOXO1是治療胃癌的潛在重要靶點，但已有研究提供的依據(jù)仍不夠充分。值得注意的是，F(xiàn)OXO1在腫瘤代謝、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、自噬、外泌體產(chǎn)生等細胞進程中有重要作用[3,37-38]，這些細胞進程也在胃癌發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色[39-40]，而FOXO1是否通過調(diào)控上述進程抑制胃癌發(fā)生發(fā)展目前仍不清楚，亟須進一步研究闡明。此外，目前FOXO1調(diào)控胃癌的上下游分子機制仍未全部闡明，有待于深入研究。相信隨著對FOXO1抗胃癌機制的日漸了解，以FOXO1為靶點的藥物將成為人類治療胃癌的新手段。

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