糖代謝與腫瘤化療靶向藥物耐藥關(guān)系研究進(jìn)展

陳思禹，王鈺琦

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院，北京 100853

在正常生理情況下，細(xì)胞所需的能量主要由葡萄糖氧化供應(yīng)，而在當(dāng)細(xì)胞失去正常調(diào)控，成為腫瘤細(xì)胞后，其糖代謝較相應(yīng)的正常細(xì)胞有很大的差異，主要特征是糖酵解顯著增強(qiáng)。腫瘤細(xì)胞更加依賴糖酵解途徑產(chǎn)生的ATP供能，這為研發(fā)通過抑制糖酵解途徑來優(yōu)先殺死腫瘤細(xì)胞的藥物提供了生化基礎(chǔ)，也使得以糖酵解途徑中代謝酶為靶點(diǎn)開發(fā)抗腫瘤藥物成為一種可行策略。

1 腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)

1.1 腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解

腫瘤細(xì)胞能量代謝的改變，是腫瘤細(xì)胞十大特征之一。早在上世紀(jì)初Warburg就發(fā)現(xiàn)，即使在氧氣充足的情況下，腫瘤細(xì)胞也會(huì)采取糖酵解方式代謝葡萄糖，之后腫瘤細(xì)胞的這種特征性代謝方式被命名為Warburg效應(yīng)，又稱有氧糖酵解。

1.2 腫瘤代謝共生

腫瘤細(xì)胞無序且迅速生長(zhǎng)是其又一特征。腫瘤細(xì)胞的過快生長(zhǎng)和血管形成的相對(duì)不足，使腫瘤內(nèi)形成血液供給充足的富氧區(qū)域和供血不足的乏氧區(qū)域。富氧區(qū)的細(xì)胞可通過氧化磷酸化和糖酵解同時(shí)產(chǎn)能，而乏氧區(qū)則依賴糖酵解產(chǎn)能。富氧區(qū)的腫瘤細(xì)胞可以攝取乏氧區(qū)腫瘤細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生的乳酸。乏氧區(qū)細(xì)胞糖酵解生成的乳酸通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 4（monocarboxylate transporter 4，MCT4）外排，又通過富氧區(qū)細(xì)胞MCT1攝取并利用，形成以乳酸為原料代謝共生來氧化磷酸化產(chǎn)能，維系腫瘤細(xì)胞生存[1]。腫瘤細(xì)胞間的這種利用MCT1/4，通過乳酸穿梭來維持代謝穩(wěn)態(tài)的現(xiàn)象被稱為代謝共生。

1.3 腫瘤微環(huán)境

腫瘤細(xì)胞無序且快速生長(zhǎng)與血管的相對(duì)生長(zhǎng)不足造成了氧氣的分布不均，使腫瘤組織局部（乏氧區(qū)）易出現(xiàn)低氧狀態(tài)。當(dāng)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)達(dá)到一定規(guī)模時(shí)，血管新生是其賴以生存的基礎(chǔ)，在低氧環(huán)境缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible fac?tor，HIF）1α的誘導(dǎo)下，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascu?lar endothelial growth factor，VEGF）分泌增多，促腫瘤細(xì)胞血管新生，有氧糖酵解能適應(yīng)局部低氧的腫瘤微環(huán)境，其產(chǎn)物乳酸能增強(qiáng)腫瘤組織的血管生成能力。而在富氧區(qū)腫瘤細(xì)胞快速的增殖使有氧糖酵解引起乳酸堆積，微環(huán)境pH值較低。

2 腫瘤細(xì)胞多藥耐藥

腫瘤多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）是導(dǎo)致臨床上抗腫瘤藥物治療失敗的最主要原因之一。產(chǎn)生耐藥的腫瘤細(xì)胞不僅對(duì)使用過的抗腫瘤藥物耐藥,對(duì)未曾使用過的治療腫瘤和作用機(jī)理不同的多種藥物也產(chǎn)生耐藥。這種腫瘤的多藥耐藥，往往是多種耐藥蛋白參與及不同機(jī)制共同作用的結(jié)果。MDR的形成機(jī)制復(fù)雜[2]，主要包括MDR1基因編碼的P-糖蛋白（P-gp）過度表達(dá)、谷胱甘肽（GST）及相關(guān)酶的改變、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TopoⅡ）的改變、肺耐藥蛋白（LRP）和MDR相關(guān)蛋白（MDP）表達(dá)增加、蛋白激酶C（PKC）的變化及凋亡途徑改變等。

3 腫瘤細(xì)胞的糖代謝調(diào)節(jié)機(jī)制

腫瘤細(xì)胞主要進(jìn)行有氧糖酵解。研究顯示癌基因的異?；罨?、抑癌基因的失活、微環(huán)境的適用性改變等，對(duì)有氧糖酵解有調(diào)控作用。調(diào)控基因數(shù)量多、性質(zhì)多樣，目前已證實(shí)Akt1、PI3K、c-Myc、p53、k-Ras、Met、LKB1、mTORC1、AMPKs、HK2、PFK1、PKM2、GLUT和LDHA等數(shù)十種基因可以調(diào)控腫瘤代謝。它們中既有調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞糖酵解的基因如HK2、PFK1等，也有Akt和c-Myc等癌基因，以及p53，PTEN和LKB1等抑癌基因。

3.1 調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞糖酵解的基因與多藥耐藥的關(guān)系

調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞糖酵解的基因如HK2、PFK1、PKM2、GLUT和LDHA等也與耐藥有關(guān)。PKM2作為糖酵解途徑的關(guān)鍵酶之一，為滿足腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)對(duì)物質(zhì)及能量的需求，在腫瘤細(xì)胞中普遍高表達(dá)，觸發(fā)了腫瘤細(xì)胞有氧酵解，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。Wang等報(bào)道FFJ-5可通過EGFR通路下調(diào)PKM2表達(dá)，抑制人乳腺癌MCF7細(xì)胞生長(zhǎng)，并可誘導(dǎo)其凋亡。同時(shí)FFJ-5還可增強(qiáng)DOX在耐藥腫瘤細(xì)胞中的敏感性，逆轉(zhuǎn)腫瘤的耐藥性[3]。

3.2 癌基因、抑癌基因與腫瘤細(xì)胞的糖代謝有直接關(guān)系

Myc是一種多效性的轉(zhuǎn)錄因子和多功能癌蛋白，在40%的人類癌癥中Myc異?；钴S。在有氧環(huán)境下，活化的Myc可誘導(dǎo)糖酵解關(guān)鍵酶已糖激酶2（hexokinase 2，HK2）、丙酮酸激酶肌同工酶2（pyruvate kinase muscle isozyme 2，PKM2）、GLUT-1等的表達(dá)，促進(jìn)有氧糖酵解。p53是一個(gè)抑癌基因，P53的失活會(huì)導(dǎo)致有氧糖酵解上調(diào)，對(duì)腫瘤形成起重要作用。在乳腺上皮細(xì)胞HMEC中用TRIM24抑制P53，可誘導(dǎo)乳腺上皮細(xì)胞的有氧糖酵解顯著增強(qiáng)，出現(xiàn)糖代謝Warburg效應(yīng)，促進(jìn)糖代謝重構(gòu)，并誘導(dǎo)乳腺腫瘤的發(fā)生[4]。Liu等報(bào)道HIF-1α siRNA可顯著降低A549/DDP細(xì)胞中HIF-1α、MDR-1、MRP的表達(dá)，從而起到逆轉(zhuǎn)肺腺癌A549/DDP細(xì)胞的耐藥作用[5]。

3.3 一些信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展、治療和轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮重要作用

活化的PI3K可使AKT磷酸化并激活A(yù)KT。AKT可激活MTOR和磷酸化糖酵解酶HK、PFK等，MTOR也可以通過誘導(dǎo)HIF-1促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)行糖酵解。PI3K/AKT信號(hào)通路可上調(diào)有氧糖酵解。

除上述研究較為廣泛的P-gp等耐藥相關(guān)基因，表1匯總了腫瘤發(fā)生相關(guān)基因的糖酵解與多藥耐藥的關(guān)系。

表1 腫瘤發(fā)生相關(guān)基因與糖酵解及多藥耐藥的關(guān)系

4 結(jié)語

將腫瘤多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)與腫瘤細(xì)胞糖代謝結(jié)合來攻克腫瘤，是研究腫瘤糖代謝與多藥耐藥的最終目的。關(guān)于多藥耐藥以及糖代謝的調(diào)節(jié)仍有很多未知的問題，但在臨床治療和腫瘤細(xì)胞糖代謝研究中已有進(jìn)展：HK2、PFK1、PKM2、GLUT和LDHA等代謝調(diào)節(jié)基因干預(yù)腫瘤糖酵解途徑，抑制腫瘤增殖和生長(zhǎng)；阻斷PI3K/Akt、mTOR通路等改變腫瘤糖酵解途徑，下調(diào)MDP的表達(dá)；通過調(diào)整調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，提高腫瘤組織的pH值，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性等。但仍有很多難題須探討，如是否通過下調(diào)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體來逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥；眾多的糖代謝調(diào)節(jié)基因是否對(duì)多藥耐藥也有影響。以腫瘤細(xì)胞能量代謝為靶點(diǎn)的耐藥逆轉(zhuǎn)藥物在不斷涌現(xiàn)，已有研究試圖以糖酵解關(guān)鍵酶為靶點(diǎn)來治療腫瘤，如在乳腺癌方面2-脫氧葡萄糖（2-DG）[18]、3-溴丙酮酸（3-BrPA）已可作用于HK2，抑制乳腺癌發(fā)展，并進(jìn)入Ⅰ期臨床階段[19]。相信在不就的將來，抗腫瘤藥物治療與以腫瘤細(xì)胞能量代謝為靶點(diǎn)的耐藥逆轉(zhuǎn)藥物結(jié)合的治療方案會(huì)在抗腫瘤藥物治療領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位，腫瘤終將被人類攻破。

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