西那卡塞治療血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的臨床研究

吳麗英，劉映紅

(1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科，湖南 長沙 410001；2.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，海南 ?？?570102)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是慢性腎病維持濾過治療患者的常見并發(fā)癥之一，指由各種原因所致的維生素D缺乏、低血鈣、高血磷刺激甲狀旁腺過度分泌甲狀旁腺素而引發(fā)的綜合征，甲狀旁腺增生的進(jìn)行性加重最終可引發(fā)腺瘤，進(jìn)一步加重甲狀旁腺功能亢進(jìn)，還可增加患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險和死亡率[1-2]。目前，臨床上針對SHPT的傳統(tǒng)治療方法是以活性維生素D及其類似物為主的治療方案，但部分患者對傳統(tǒng)藥物治療存在抵抗，特別是重度SHPT患者往往難以獲得臨床受益，還有一些患者因鈣磷控制欠佳而難以接受藥物治療。因此，介入治療、手術(shù)切除、超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮熱消融治療等新型非藥物方法在近年來得到了應(yīng)用，但其可靠性仍然需要進(jìn)一步的研究予以驗證[3-5]，藥物治療仍然是針對無手術(shù)指征SHPT患者的主要治療方式。近年來，新型磷結(jié)合劑、活性維生素D類似物、鈣敏感受體調(diào)節(jié)劑等新藥相繼被應(yīng)用于SHPT的臨床治療。其中，鈣敏感受體調(diào)節(jié)劑在SHPT的治療中得到了廣泛應(yīng)用，此類藥物能夠克服目前SHPT藥物治療中的缺陷，改善SHPT患者的治療效果，但其有效性和安全性仍然需要臨床研究予以佐證。本研究針對鈣敏感受體調(diào)節(jié)劑西那卡塞(蓋平)治療血液透析患者SHPT的療效和安全性進(jìn)行了觀察和研究，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年10月至2016年12月在醫(yī)院行血液透析合并SHPT的118例患者作為研究對象，納入患者均為因慢性腎臟疾病行血液透析，透析時間均≥6個月，均符合中華醫(yī)學(xué)會腎臟病專業(yè)委員會制訂的《慢性腎臟病繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)專家共識》中的SHPT診斷標(biāo)準(zhǔn)，均具有全段甲狀旁腺素(iPTH)水平、血磷水平升高及血鈣水平降低等臨床表現(xiàn)。排除具有骨營養(yǎng)不良、嚴(yán)重骨痛、嚴(yán)重高鈣血癥等手術(shù)治療指征的患者；排除合并有心腦卒中、呼吸系統(tǒng)或消化系統(tǒng)嚴(yán)重疾病、惡性腫瘤、血液疾病、自身免疫病、精神神經(jīng)疾患及意識障礙的患者。應(yīng)用隨機數(shù)字表將納入患者分為觀察組和對照組，每組59例，兩組患者臨床資料的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1?；颊呔炇鹬橥鈺?，研究方案經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表1 兩組患者臨床資料的比較

1.2 治療方法

兩組患者入組后均給予低磷飲食，對照組患者給予常規(guī)骨化三醇(商品名：羅蓋全，德國Catalent Germany Eberbach GmbH生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20100056，規(guī)格0.25 μg/粒)沖擊治療，根據(jù)患者iPTH 水平調(diào)整用量，iPTH在300～600 pg/mL時，給予每次0.5～1.5 μg，每周2次；iPTH在600～1 000 pg/mL時，給予每次1.0～2.0 μg，每周2次；iPTH>1 000 pg/mL時，給予每次2.0～4.0 μg，每周2次。均于透析結(jié)束后口服，當(dāng)iPTH<150 pg/mL時，逐步停藥。觀察組患者在對照組療法的基礎(chǔ)上加用口服鹽酸西那卡塞[商品名：蓋平，協(xié)和發(fā)酵麒麟(中國)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20140122，規(guī)格25 mg×10片]，初始劑量為每日25 mg，而后根據(jù)患者病情每2～4周調(diào)整1次給藥劑量，最大劑量不超過每日75 mg，兩組患者均連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評價

根據(jù)治療前、后患者的血清iPTH水平變化幅度進(jìn)行療效評價[6]，評價標(biāo)準(zhǔn)為：(1)顯效：經(jīng)治療，患者的血清iPTH水平下降幅度≥75%。(2)有效：經(jīng)治療，患者的血清iPTH水平下降幅度為25%～74%。(3)無效：經(jīng)治療，患者的血清iPTH水平下降幅度<25%或出現(xiàn)升高。以“顯效”或“有效”的患者例數(shù)占本組總例數(shù)的比例計算臨床有效率。在治療前和治療后對兩組患者的空腹外周靜脈血樣本進(jìn)行采集，對患者的血清iPTH、血清鈣、血清磷、鈣磷乘積、成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)、骨特異性堿性磷酸酶(BSAP)水平進(jìn)行檢測和對比。于治療前、后對兩組患者行頸部B超檢查，對患者的甲狀旁腺體積進(jìn)行測定和對比。對兩組患者治療期間的不良反應(yīng)情況進(jìn)行記錄和比較。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清指標(biāo)及甲狀旁腺體積的比較

治療前，觀察組與對照組患者的血清指標(biāo)和甲狀旁腺體積的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)治療，兩組患者的血鈣、鈣磷乘積水平均出現(xiàn)了升高，血磷、血清iPTH水平及甲狀旁腺體積均出現(xiàn)了降低，觀察組患者的血清FGF23、BSAP水平較治療前顯著降低，治療前、后的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=12.368～59.311，P<0.05)，而對照組患者治療前、后血清FGF23、BSAP水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組患者的血鈣、鈣磷乘積水平高于對照組，血磷、血清iPTH、FGF23、BSAP水平及甲狀旁腺體積低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.2 兩組患者療效的比較

觀察組和對照組患者的有效率為96.6%和83.1%，觀察組患者的有效率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組和對照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為20.3%和11.9%，均為輕度不良反應(yīng)，未經(jīng)對癥治療，均出現(xiàn)了自行緩解，發(fā)生不良反應(yīng)的患者均未因不良反應(yīng)而中斷治療或退出研究，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

時間觀察組對照組t值P值血鈣(mmol/L) 治療前1．87±0．261．86±0．230．2210．763 治療后2．63±0．28?2．25±0．25?7．7760．001血磷(mmol/L) 治療前1．98±0．121．99±0．110．4720．515 治療后1．05±0．06?1．67±0．09?44．0280．001鈣磷乘積(mg/dl) 治療前38．62±3．6738．81±3．590．2850．718 治療后48．86±5．32?44．38±5．15?4．6470．008iPTH(pg/mL) 治療前475．36±65．07468．86±66．750．5360．466 治療后132．15±17．03?313．28±35．71?35．1670．001FGF23(pg/mL) 治療前736．88±208．31742．26±211．560．1390．852 治療后458．24±116．59?743．32±205．549．2670．001BSAP(U/L) 治療前611．48±166．57608．81±172．750．0850．916 治療后382．54±106．39?607．94±164．428．8410．001甲狀旁腺體積(mm3) 治療前214．15±12．06215．58±11．720．6530．341 治療后62．38±6．75?133．68±8．16?51．7150．001

*P<0.05，與治療前比較。

表3 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

表4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n(%)]

3 討論

目前，臨床上針對SHPT的傳統(tǒng)治療方案主要包括補鈣、傳統(tǒng)磷結(jié)合劑及活性維生素等，但大量的臨床觀察研究結(jié)果顯示，這些治療方案并不能完全改善SHPT的臨床癥狀，而且可能造成高鈣血癥、高磷血癥及鈣磷乘積升高等不良反應(yīng)[7]。通過多年的研究發(fā)現(xiàn)，引發(fā)SHPT的主要病理機制不僅包括低鈣血癥、高磷血癥、活性維生素D缺乏等傳統(tǒng)機制，還包括維生素D受體及鈣敏感受體表達(dá)下調(diào)、FGF23過表達(dá)等其他機制[8]。鈣敏感受體(CaSR)是在二十世紀(jì)九十年代被發(fā)現(xiàn)的一種受體，隨著研究深入，CaSR激動劑和 CaSR抑制劑等調(diào)節(jié)CaSR活性藥物相繼問世，CaSR激動劑在治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)中具有積極的作用，而 CaSR抑制劑主要被用于治療骨質(zhì)疏松[9]。鹽酸西那卡塞是第一個上市的擬鈣劑類藥物，西那卡塞經(jīng)口服給藥后，大多數(shù)藥物與血漿蛋白結(jié)合，可在2～6 h時達(dá)到血藥濃度峰值，在食物同服時，血藥濃度峰值持續(xù)時間可增加，其消除半衰期可達(dá)30～40 h，連續(xù)給藥7 d后血藥濃度可達(dá)到穩(wěn)態(tài)，血藥濃度峰值可隨著給藥劑量的增大而增加。西那卡塞能夠?qū)谞钆韵偌に氐倪^量分泌發(fā)揮顯著的調(diào)節(jié)作用，能夠有效地降低血清鈣和血清磷水平，是臨床上用于治療SHPT的重要藥物之一[10]。

本研究結(jié)果顯示，在SHPT的治療中，在骨化三醇沖擊治療的基礎(chǔ)上加用西那卡塞進(jìn)行治療能夠更加顯著地緩解患者的鈣磷代謝異常，改善血清iPTH水平升高、甲狀旁腺腫大等臨床癥狀。近年來，研究者針對西那卡塞治療SHPT的效果和安全性進(jìn)行了大量評價研究，例如，楊紅麗等[11]評價了對西那卡塞在不同疾病程度SHPT治療中的效果。結(jié)果顯示，不論是輕中度SHPT患者，還是重度SHPT患者在應(yīng)用西那卡塞治療后第4周、第8周時均出現(xiàn)了iPTH、血鈣、血磷及鈣磷乘積水平的下降。王娟等[12]的研究以6個月為1個療程，結(jié)果顯示，在治療6個月后，應(yīng)用西那卡塞輔助治療患者的iPTH達(dá)標(biāo)率、血鈣達(dá)標(biāo)率、血磷達(dá)標(biāo)率均高于未應(yīng)用西那卡塞的患者。卞志翔等[13]研究證實，即使在未聯(lián)合應(yīng)用骨化三醇的情況下，單獨口服西那卡塞也能夠在治療4周后降低SHPT患者的血iPTH、血磷、鈣磷乘積水平。在上述研究中報道的治療不良反應(yīng)均較低，與本研究結(jié)果存在一定的差異，但在其他研究報道中則出現(xiàn)了兩組不良反應(yīng)均高于20%的報道[14]，這可能與樣本構(gòu)成的異質(zhì)性和觀察周期的差異有關(guān)。因此，近年來研究者開始利用循證醫(yī)學(xué)的研究方法對西那卡塞治療SHPT的效果和安全性進(jìn)行了研究，王喆等[15]針對19項隨機對照試驗(RCT)、7 702例患者的研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)治療方法相比，應(yīng)用西那卡塞可以顯著降低PTH、血鈣、血磷水平，而且總體不良反應(yīng)發(fā)生率與傳統(tǒng)治療方法相近，應(yīng)用西那卡塞的主要不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉及無癥狀的低鈣血癥，但均為短暫且不嚴(yán)重的不良反應(yīng)。而鄧潔等[16]針對14個RCT的研究結(jié)果顯示，與應(yīng)用傳統(tǒng)治療方案比較，應(yīng)用西那卡塞能夠在明顯降低 SHPT患者PTH、血鈣、血磷及鈣磷乘積水平的同時，但對于骨代謝方面作用并不確定，也不能降低患者的全因病死率。李述捷等[17]針對7項RCT、1987例患者的研究結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予西那卡塞，可以顯著降低SHPT患者甲狀旁腺切除率、骨折發(fā)生率，增加低鈣血癥發(fā)生率、惡心發(fā)生率，而對全因死亡率和心血管事件發(fā)生率的影響并不顯著。因此，西那卡塞輔助治療對于SHPT患者遠(yuǎn)期預(yù)后及不良反應(yīng)的影響尚有待于進(jìn)一步的研究予以討論。

本研究結(jié)果顯示，在SHPT的治療中，在骨化三醇沖擊治療的基礎(chǔ)上加用西那卡塞進(jìn)行治療，還能夠有效降低患者的血清FGF-23、BSAP水平，這反映了西那卡塞能夠通過降低FGF-23表達(dá)水平來延緩SHPT發(fā)生和發(fā)展的機制。對于行血液透析的慢性腎病患者，隨著病情的進(jìn)展，患者體內(nèi)會出現(xiàn)骨化三醇生成減少、FGF-23表達(dá)升高，加之腎小球濾過率的下降，最終導(dǎo)致低血鈣、高血磷、PTH水平升高等病理變化的產(chǎn)生。在此過程中，CaSR活性的下調(diào)具有重要的作用，而應(yīng)用CaSR 激動劑治療能夠改變這一病理進(jìn)程[18]。有臨床研究結(jié)果顯示，在應(yīng)用骨化三醇治療的同時聯(lián)合應(yīng)用西那卡塞能夠顯著降低SHPT患者治療后2～4周及1～3個月時的FGF23、BSAP水平[19-20]。此外，還有研究者提出了西那卡塞還能夠通過調(diào)節(jié)CaSR活性、治療SHPT來降低鈣性尿毒癥小動脈病變等血液透析罕見并發(fā)癥的風(fēng)險。總之，西那卡塞治療對于SHPT病理過程具有確切的作用。

綜上所述，在SHPT的治療中，在骨化三醇治療基礎(chǔ)上加用西那卡塞治療，能夠有效緩解患者的鈣磷代謝異常，改善臨床癥狀，降低血清FGF23、BSAP水平，具有較好的治療效果，且不會增加不良反應(yīng)。

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