多索茶堿與氨茶堿改善支氣管哮喘患者肺通氣指標(biāo)的臨床觀察Meta分析

謝俊大 毛敏 黃鳳 續(xù)暢

[摘要] 目的 采用Meta分析方法系統(tǒng)評價(jià)多索茶堿與氨茶堿改善支氣管哮喘患者肺通氣指標(biāo)的臨床療效。 方法 通過檢索CNKI、VIP、CBM、萬方及PubMed數(shù)據(jù)庫，收集多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘的隨機(jī)對照試驗(yàn)，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入文獻(xiàn)15篇，累計(jì)1378例患者。Meta分析結(jié)果顯示，多索茶堿改善支氣管哮喘患者的一秒用力呼氣容積（FEV1）、一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/ FVC）、最大呼氣流量（PEF）等肺通氣指標(biāo)的療效顯著優(yōu)于氨茶堿（P<0.01）；而在總有效人數(shù)方面，也同樣顯示多索茶堿對于支氣管哮喘患者的總體療效優(yōu)于氨茶堿（P<0.01）。 結(jié)論 多索茶堿改善支氣管哮喘患者肺通氣指標(biāo)的臨床療效優(yōu)于氨茶堿。

[關(guān)鍵詞] 多索茶堿；氨茶堿；支氣管哮喘；肺通氣；臨床觀察；Meta分析

[中圖分類號] R562.25 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）05-0025-05

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of doxofylline and aminophylline in the improvement of pulmonary ventilation indices in the patients with bronchial asthma by Meta-analysis. Methods The randomized controlled trials of doxofylline and aminophylline in the treatment of bronchial asthma were collected by searching CNKI， VIP， CBM， Wanfang and PubMed databases. Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results A total of 15 literature reports were included， with a total of 1378 patients. Meta-analysis showed that the efficacy of doxofylline in the improvement of one second forced expiratory volume（FEV1）， one second forced expiratory volume/forced vital capacity （FEV1/FVC）， maximum expiratory flow（PEF） and other indicators of pulmonary ventilation were better than aminophylline in the patients with bronchial asthma（P<0.01）； in terms of the total effective population， it was also shown that the overall efficacy of doxofylline was superior o aminophylline in the patients with bronchial asthma（P<0.01）. Conclusion The clinical efficacy of doxofylline is superior to aminophylline in improving pulmonary ventilation indices in the patients with bronchial asthma.

[Key words] Doxofylline； Aminophylline； Bronchial asthma； Pulmonary ventilation； Clinical observation； Meta-analysis

支氣管哮喘（Bronchial Asthma）是以咳嗽、胸悶、胸痛、呼吸困難、乏力、喘息[1]等為主要癥狀的呼吸系統(tǒng)常見慢性疾病，其是一種由多種炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的氣道慢性異質(zhì)性疾病[2]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球約有3億支氣管哮喘患者[3]，其中我國患病總?cè)藬?shù)約有3000萬[4]。近年來，兒童及成人支氣管哮喘的發(fā)病率與死亡率持續(xù)上升，約以每10年20%～50%的比例增長，目前約占全球疾病總負(fù)擔(dān)的1%[5]。因此，支氣管哮喘是目前我國乃至全球的高發(fā)疾病，且其發(fā)病人群較為廣泛，這不僅嚴(yán)重影響人們的生存、生活質(zhì)量，更加大了家庭與社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但現(xiàn)如今，支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制并不十分明確，更沒有能夠徹底治愈該病的特效藥物，故對支氣管哮喘的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)及藥學(xué)研究已成為當(dāng)下的重要研究方向。

氨茶堿（Aminophylline），化學(xué)式為C16H24N10O4，為茶堿與乙二胺的復(fù)鹽，具有較強(qiáng)地松弛支氣管平滑肌的作用[6]。多索茶堿（Doxofylline），化學(xué)式為C11H14N4O4，可通過抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶的生成與分泌，從而發(fā)揮松弛支氣管平滑肌的作用[7]。兩藥結(jié)構(gòu)相似，均屬于黃嘌呤衍生物類藥物，且均是臨床用于治療支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫等疾病的常用藥物[8-9]。為進(jìn)一步明確氨茶堿與多索茶堿在治療支氣管哮喘臨床療效上的優(yōu)劣與差異，本文對各數(shù)據(jù)庫自建庫以來，研究多索茶堿與氨茶堿治療BA患者在各肺通氣指標(biāo)方面的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行了全覆蓋式的檢索，并對納入的所有研究進(jìn)行薈萃（META）分析，希望通過采用循證醫(yī)學(xué)的理念與方法對多索茶堿與氨茶堿在治療支氣管哮喘患者的肺通氣功能上的差異進(jìn)行分析，進(jìn)而為支氣管哮喘（BA）的治療方案提供真實(shí)可靠的數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

以Cochrane制定的薈萃（Meta）分析文獻(xiàn)檢索策略為標(biāo)準(zhǔn)，在萬方（WanFang）、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）、維普（VIP）等中文數(shù)據(jù)庫中以 “氨茶堿”、“支氣管哮喘”、“多索茶堿”為檢索詞進(jìn)行檢索；在Pubmed等英文數(shù)據(jù)庫中，以“Bron-chial Asthma”、“Aminophylline”、“Doxofylline”為檢索詞進(jìn)行檢索；以各數(shù)據(jù)庫建庫至2017年9月為檢索時(shí)間。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 以多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘（BA）的RCT試驗(yàn)為研究類型，文獻(xiàn)需已公開發(fā)表，不限研究地域與文獻(xiàn)文種。

1.2.2 研究對象 研究對象應(yīng)為經(jīng)臨床確診的支氣管哮喘（BA）患者，不限性別、年齡、民族與生活地域。

1.2.3 治療措施 觀察組在抗感染、吸氧的基礎(chǔ)治療上，進(jìn)行多索茶堿靜脈滴注治療；對照組在吸氧、抗感染的基礎(chǔ)治療上，進(jìn)行氨茶堿靜脈滴注治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)為治療支氣管哮喘（BA）的總有效人數(shù)與反映肺通氣功能的一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）、最大呼氣流量（peak expiratory flow，PEF）、一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①觀察類研究；②細(xì)胞或動(dòng)物等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究；③樣本量<60例的研究；④病例報(bào)告、文摘、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、綜述類文獻(xiàn)；⑤數(shù)據(jù)經(jīng)重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；⑥無法獲得全文的文獻(xiàn)；⑦未公開發(fā)表的研究。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以“隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的Meta分析規(guī)范報(bào)告（QUOROM）[10]”為參照標(biāo)準(zhǔn)，采用RevMan 5.3對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃（Meta）分析。所有納入文獻(xiàn)的分析數(shù)據(jù)為一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）、一秒用力呼氣容積（FEV1）、最大呼氣流量（PEF）、總有效人數(shù)及樣本量。效應(yīng)量以95%置信區(qū)間（95%CI）表示。檢驗(yàn)文獻(xiàn)間異質(zhì)性的方法為Chi2檢驗(yàn)，若P≥0.1、I2≤50%，說明文獻(xiàn)間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P<0.1、I2>50%，說明統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性存在于各納入文獻(xiàn)之中，應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并需對造成統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的原因進(jìn)行調(diào)查與分析。薈萃（Meta）分析的結(jié)果以森林圖表示，納入文獻(xiàn)間的發(fā)表偏倚結(jié)果以倒漏斗圖表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各納入文獻(xiàn)的一般情況

見圖1、表1。經(jīng)檢索Pubmed、VIP、CBM、CNKI、Wanfang各數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計(jì)與本研究相關(guān)的文獻(xiàn)共551篇。通過閱讀題目及摘要而刪除的文獻(xiàn)，如文摘、綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、觀察類研究、無法下載全文、病例歸納、重復(fù)題錄、實(shí)驗(yàn)與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)等文獻(xiàn)共計(jì)523篇，并對其余28篇進(jìn)行全文下載。經(jīng)全文閱讀后，刪除非隨機(jī)對照試驗(yàn)、結(jié)局指標(biāo)與本研究不符、數(shù)據(jù)重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)共計(jì)13篇。最終納入本研究的文獻(xiàn)為15篇RCT文獻(xiàn)，總樣本量達(dá)到1378例，其中，最小樣本量為60例，最大樣本量為136例。

2.2 數(shù)據(jù)分析結(jié)果

2.2.1 一秒用力呼氣容積（FEV1）的Meta分析 見圖2。Chi2的結(jié)果顯示，P<0.0001（<0.1），I2=71%（>50%），說明各納入文獻(xiàn)間有異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。由圖可見，經(jīng)多索茶堿治療的支氣管哮喘患者的一秒用力呼氣容積（FEV1）顯著高于氨茶堿[WMD=0.51，95%CI（0.39，0.63），P<0.00001（<0.01）]。

2.2.2 一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）的Meta分析 見圖3。Chi2的結(jié)果顯示，P<0.00001（<0.1），I2=87%（>50%），說明各納入文獻(xiàn)間有異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。經(jīng)多索茶堿治療的支氣管哮喘患者的一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）顯著高于氨茶堿（FEV1/FVC）[WMD=10.56， 95%CI（9.35，11.78），P<0.00001（<0.01）]。

2.2.3 最大呼氣流量（PEF）的Meta分析 見圖4。Chi2的結(jié)果顯示，P<0.00001（<0.1），I2=87%（>50%），說明各納入文獻(xiàn)間有異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。經(jīng)多索茶堿治療的支氣管哮喘患者的最大呼氣流量（PEF）顯著高于氨茶堿[WMD=0.68，95%CI（0.56，0.79），P<0.00001（<0.01）]。

2.2.4 總有效人數(shù)的Meta分析 見圖5。Chi2的結(jié)果顯示，P=1.00（>0.1），I2=0%（<50%），說明各納入文獻(xiàn)間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。根據(jù)森林圖可見，多索茶堿治療支氣管哮喘患者的總有效人數(shù)顯著高于氨茶堿治療支氣管哮喘患者的總有效人數(shù)[RR=1.26，95%CI（1.20，1.33），P<0.00001（<0.01）]。

3 討論

3.1 對多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘（BA）的臨床研究進(jìn)行薈萃（Meta）分析的必要性

薈萃（Meta）分析是對具有相似研究目的、研究對象、研究方法又彼此獨(dú)立的多個(gè)臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)的循證醫(yī)學(xué)方法[26]。迄今為止，支氣管哮喘的治療原則、病理機(jī)制、治療藥物、發(fā)病原因均不十分明確，但該病會(huì)對患者的呼吸系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p害，從而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，故對該病的機(jī)制及藥物研究已成為目前的研究重點(diǎn)。近年來，我國的醫(yī)務(wù)工作者對多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘（BA）的療效進(jìn)行大量的臨床觀察，對這些資料進(jìn)行薈萃（Meta）分析，不僅可以大幅降低單一研究的片面性與偶然性，還可以對多索茶堿、氨茶堿在治療BA的療效方面進(jìn)行科學(xué)、準(zhǔn)確、正確的評價(jià)。

3.2 納入文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性產(chǎn)生的因素分析

本研究對各納入文獻(xiàn)的總有效人數(shù)進(jìn)行Chi2檢驗(yàn)顯示，文獻(xiàn)間不存在異質(zhì)性；而對FEV1、FEV1/FVC、PEF的Chi2檢驗(yàn)顯示，文獻(xiàn)間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。通過對所有文獻(xiàn)的研究方法、研究內(nèi)容的調(diào)查與分析，總結(jié)造成納入文獻(xiàn)間出現(xiàn)異質(zhì)性的因素可能來源于以下幾方面：①各文獻(xiàn)患者的基礎(chǔ)治療方案均以抗感染、吸氧為主，但所用的藥物名稱、類型、用法用量、劑型、生產(chǎn)廠家等均未在研究中提及；②氨茶堿、多索茶堿的用量及療程不完全一致；③各納入文獻(xiàn)的治療藥物氨茶堿、多索茶堿的生產(chǎn)廠家不完全一致；④各納入文獻(xiàn)所研究的支氣管哮喘患者所處的病程未提及或有所不同；⑤用于檢測FEV1、FEV1/FVC、PEF的儀器型號均未提及；⑥各文獻(xiàn)所研究的BA患者的年齡范圍、男女比例與其他基礎(chǔ)疾病均不一致。

3.3 多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘（BA）的療效

在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，支氣管哮喘患者在靜脈滴注多索茶堿治療3 d以上時(shí)，其一秒用力呼氣容積（FEV1）、一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）、最大呼氣流量（PEF）及總有效人數(shù)均顯著高于靜脈滴注氨茶堿的支氣管哮喘患者（P<0.01）。由此可見，多索茶堿改善支氣管哮喘患者的一秒用力呼氣容積（FEV1）、一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/ FVC）、最大呼氣流量（PEF）等肺通氣指標(biāo)的療效顯著優(yōu)于氨茶堿；而在總有效人數(shù)方面，也同樣顯示多索茶堿治療支氣管哮喘患者的療效優(yōu)于氨茶堿。

3.4 多索茶堿治療支氣管哮喘（BA）的用藥方案

多索茶堿治療支氣管哮喘（BA）的療效是確切的?？v觀納入的文獻(xiàn)，各研究者多采用0.3 g靜脈滴注（1次/d）多索茶堿，治療周期多為7 d。

本研究僅通過Meta分析肯定了多索茶堿在改善支氣管哮喘（BA）患者肺通氣方面的療效優(yōu)于氨茶堿，但并未對其療效差異的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行進(jìn)一步研究與探索。今后，本課題組將對多索茶堿治療支氣管哮喘（BA）的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行深入研究，以期為支氣管哮喘（BA）的臨床用藥方案提供可靠的數(shù)據(jù)支持。

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（收稿日期：2017-11-03）