有益菌、乳果糖治療輕微型肝性腦病療效分析

劉剛，靳偉杰，楊品娜，謝永強(qiáng)

（1.北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院消化科，北京 102300；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100010）

肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）是由肝功能嚴(yán)重失調(diào)或障礙所致，以代謝紊亂為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征，有肝功能失調(diào)或障礙（病史、臨床表現(xiàn)和生化異常）的患者，出現(xiàn)神經(jīng)、精神方面的異常，如意識障礙、行為失常和昏迷以及神經(jīng)系統(tǒng)體征，在排除其他大腦或精神疾病后，即可診斷為肝性腦病[1]。輕微型肝性腦?。╩inimal hepatic encephalopathy，MHE）常無明顯臨床癥狀，只有通過神經(jīng)心理測試后才能發(fā)現(xiàn)[2]。有報(bào)道顯示輕微型肝性腦病顯著損害了社會(huì)交往、機(jī)敏性、感情行為、睡眠、工作、家庭角色和消遣娛樂等能力[3]。本研究的目的就是探討益生菌、乳果糖在輕微型肝性腦病治療中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 所有患者選自2011年9月～2016年11月因肝硬化來本院消化內(nèi)科病房住院的患者共60例，其中男53例，女7例，年齡45～64歲，平均（54.2±4.5）歲。均符合以下條件：①入選患者均明確診斷為肝硬化，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《病毒性肝炎防治方案》（2000年9月，西安）[4]；②入選患者均無需應(yīng)用抗生素治療；③入選患者均無精神疾病；④入選患者均未使用鎮(zhèn)靜及精神類藥品；⑤入選患者均無消化道出血；⑥入選患者入院前1周及入院后均未應(yīng)用門冬氨酸鳥氨酸及精氨酸靜點(diǎn)/口服治療；⑦入選患者均無腸梗阻表現(xiàn)；⑧入選患者入院后蛋白攝入量1.2～1.5 g/（kg·d）[5]；⑨入選患者均被告知研究過程并自愿同意參加本實(shí)驗(yàn)者。

1.2 方法 所有入選患者入院后均予相同藥物治療：多烯磷脂酰膽堿注射液（天興，成都天臺(tái)山制藥有限公司，5 ml/支，國藥準(zhǔn)字H20057684）15 ml/d，qd靜點(diǎn)；注射用還原性谷胱甘肽（阿拓莫蘭，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，0.6 g/支，國藥準(zhǔn)字H19991068）1.8 g/d，qd靜點(diǎn)。根據(jù)患者自愿選擇藥物分為3組，A組應(yīng)用藥物同時(shí)加用乳果糖口服溶液（湖南科倫制藥有限公司，100 ml/瓶，國藥準(zhǔn)字H20093523）30～60 ml/d，口服治療；B組應(yīng)用藥物同時(shí)口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（貝飛達(dá)，晉城海斯制藥有限公司，210 mg/粒，菌種：長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌，國藥準(zhǔn)字S19993065）840 mg，2次/d，餐前30 min口服治療；C組應(yīng)用藥物同時(shí)加用乳果糖30～60 ml/d、雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊840 mg，2次/d，餐前30分鐘口服治療；D組陰性對照組。乳果糖服用劑量：以患者每天排軟便2～3次為宜。每組治療時(shí)間不低于2周，2周后仍未好轉(zhuǎn)的患者繼予藥物治療，直至NCT-A及DST兩項(xiàng)測試為陰性。

1.3 觀察指標(biāo) 目前國際上常用的診斷輕微型肝性腦病的方法為NCT-A及DST兩項(xiàng)測試方法陽性即可，顯性肝性腦病標(biāo)準(zhǔn)：West-Haven分級標(biāo)準(zhǔn)2級以上[6]。入選患者均需滿足以下兩項(xiàng)測試，兩項(xiàng)測試均為陽性者入選本研究，NCT-A:將隨機(jī)排列的1～25數(shù)字按順序連接起來，如果連接過程中出現(xiàn)錯(cuò)誤，要理解糾正并從糾正處繼續(xù)下去，記錄所需的時(shí)間，包括糾正錯(cuò)誤所需的時(shí)間，異常值（均值+2倍標(biāo)準(zhǔn)差）：年齡45～54歲，用時(shí)＞52.8 s；55～64歲，用時(shí)＞61.9 s。DST：數(shù)字1～9中，每個(gè)數(shù)字對應(yīng)相應(yīng)的符號，受試者在表格中分別填寫數(shù)字和相應(yīng)符號，每填對1格記1分，計(jì)算90分鐘內(nèi)總得分，異常值（均值-2倍標(biāo)準(zhǔn)差）：45～54歲，得分＜28.5分；55～64歲，得分＜26.0分。治愈標(biāo)準(zhǔn)：NCT-A、DST測試均為陰性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)均用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究過程中4組均無退出病例，有效例數(shù)均為15例，結(jié)果顯示4組患者2周時(shí)輕微型肝性腦病好轉(zhuǎn)率，A組、B組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.240，P＞0.05）；C組與A組、B組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.142，χ2=3.333，P＞0.05）；D組與A組、B組、C組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.033，χ2=5.000，χ2=12.857，P＜0.05）；進(jìn)展為顯性肝性腦病的患者，A組、B組、C組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；D組與A組、B組、C組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.658，χ2=4.658，χ2=7.500，P＜0.05），見表1。

3 討論

各種原因引起的急性肝功能衰竭及肝硬化是肝性腦病的主要原因，占到90%以上，誘發(fā)肝性腦病的因素很多，如消化道出血、感染、高蛋白飲食、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、放腹水、過度利尿、使用安眠、鎮(zhèn)靜、麻醉藥，便秘或手術(shù)創(chuàng)傷等[1-2]。

肝性腦病作為肝硬化的重要并發(fā)癥，預(yù)后極差，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，控制乃至預(yù)防肝性腦病的發(fā)生，在肝硬化的治療過程中意義重大。乳果糖是一種人工合成且不被人體吸收的雙糖，在腸腔內(nèi)被腸道菌群可分解成乳糖和醋酸，以降低腸道pH值，起到酸化腸道的作用，酸化后腸道能迅速將MH3轉(zhuǎn)化為MH4+，排除體外，減少氨的吸收[7]。肝硬化患者均存在菌群失調(diào)，只是程度不同[8-9]。目前，微生態(tài)制劑已被應(yīng)用到肝性腦病的治療中，并取得了積極的療效，微生態(tài)制劑在肝性腦病治療中的作用，主要體現(xiàn)在：①改善腸道微環(huán)境，糾正腸道菌群失調(diào)；②酸化腸道，減少血氨吸收；③降低腸道通透性；④改善腸上皮細(xì)胞的營養(yǎng)狀況，提升腸道免疫和防御能力；⑤減少肝細(xì)胞炎癥及免疫應(yīng)激反應(yīng)[10]。王超等[11]、張麗麗等[12]研究結(jié)果顯示乳果糖聯(lián)合益生菌能明顯縮短肝性腦病患者的數(shù)字連接實(shí)驗(yàn)，且明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用乳果糖。趙新華等[13]研究表明乳果糖、益生菌在改善肝硬化患者的輕微型肝性腦病病情上效果明顯，且二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與本研究結(jié)果相似，本研究發(fā)現(xiàn)乳果糖聯(lián)合益生菌組、乳果糖組、益生菌組在治療輕微型肝性腦病有效率上，三者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但較常規(guī)治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），顯示三者均能較好治療輕微型肝性腦病，但聯(lián)合組的有效率明顯高于單獨(dú)使用益生菌、乳果糖組，顯示乳果糖聯(lián)合益生菌在治療輕微型肝性腦病更為有效，應(yīng)成為臨床治療的第一選擇，乳果糖組與益生菌組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對于服用乳果糖口服溶液有不良反應(yīng)的患者，因益生菌的安全性及耐受性良好，單獨(dú)服用益生菌也是很好的選擇，這與Shukla S等[14]研究結(jié)果相似。Mittal VV等[15]研究顯示乳果糖能夠降低輕微型肝性腦病患者向顯性肝性腦病進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，乳果糖組、有益菌組、乳果糖聯(lián)合益生菌組進(jìn)展為顯性肝性腦病的患者明顯少于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），顯示3組用藥均能有效的阻止輕微型肝性腦病的進(jìn)展，雖然3組在治療效果上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與張麗麗等[12]研究結(jié)果不同，考慮這與試驗(yàn)中制定的相關(guān)統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)、用藥情況、患者依從性、樣本量相關(guān)，本研究的樣本量較少，仍需進(jìn)一步做大樣本量分析。目前關(guān)于輕微型肝性腦病的研究較少，研究多為乳果糖組與乳果糖聯(lián)合益生菌組之間比較，且研究結(jié)果存在分歧，尚無單獨(dú)劃分出益生菌組進(jìn)行比較的相關(guān)報(bào)道，微生態(tài)制劑在肝性腦病的治療中具有積極的意義，應(yīng)加大此方面的研究，為臨床治療提供科學(xué)的依據(jù)。

表1 4組輕微型肝性腦病患者好轉(zhuǎn)率比較[n（%）]Table 1 To compare the recovery rate of four groups with minimal hepatic encephalopathy[n(%)]

肝性腦病是肝硬化的重要并發(fā)癥及死亡原因，加強(qiáng)對輕微型肝性腦病的發(fā)現(xiàn)及治療，可明顯減少顯性肝性腦病的發(fā)生，以達(dá)到延長肝硬化患者生存時(shí)間及減少肝硬化患者死亡的目的，預(yù)防大于治療。益生菌聯(lián)合乳果糖在輕微型肝性腦病治療中的作用明顯，二者的聯(lián)合使用應(yīng)得到臨床醫(yī)生的重視，加強(qiáng)在臨床治療中的應(yīng)用。

[1] 陳灝珠,林果為.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].上海:人民衛(wèi)生出版社,2011:1757-1761.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).中國肝性腦病診治共識意見(2013年,重慶)[J].中華消化雜志,2013,33(9):581-592.

[3] Ferenci P,Lockwood A,Mullen K,et al.Hepatic encephalopathy definition,nomenclature, diagnosis,and quantification[J].Hepatology,2002,35(3):716-721.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案[J].中華內(nèi)科雜志,2001,40(1):62-68.

[5] 孔明,段鐘平.歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(huì)(ESPEN)關(guān)于肝病腸內(nèi)營養(yǎng)的指南(2006)[J].北京醫(yī)學(xué),2011,33(12):1007-1013.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).中國肝性腦病診治共識意見(2013年,重慶)[J].中華肝臟病雜志,2013,21(9):641-651.

[7] 紀(jì)永水,侯玉玲,史春娟,等.乳果糖預(yù)防肝性腦病21例療效觀察[J].臨床薈萃,2003,18(12):697.

[8] 陳萌萌,鄭吉順,陳艷艷,等.慢性乙型肝炎以及肝硬化患者腸道微生物研究[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,50(5):648-652.

[9] 劉春光,毛德文.腸道菌群失調(diào)與肝硬化[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,23(26):2959-2961.

[10]葉可,王紅玲,廖雯斐,等.微生態(tài)制劑治療肝性腦病的薈萃分析[J].臨床消化病雜志,2015,27(3):129-134.

[11]王超,林志輝,陳怡勝.益生菌聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病的療效觀察[J].中國微生態(tài)雜志,2014,26(12):1425-1427.

[12]張麗麗,馬歡,章靜,等.乳酸菌素聯(lián)合乳果糖治療輕微型肝性腦病的療效分析[J].中外醫(yī)療,2015(19):136-137.

[13]趙新華,馮琦,章靜,等.乳果糖和益生菌治療輕微型肝性腦病的對照研究[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志,2013,10(4):61-63.

[14]Shukla S,Shukla A,Mehboob S,et al.Meta-analysis:the effects of gut flora modulation using prebiotics,probiotics and synbiotics on minimal hepatic encephalopathy[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011,33:662-671.

[15]Mittal VV,Sharma BC,Sharma P.A randomized controlled trial comparing lactulose,probiotics,and L-ornithine L-aspartate in treatment of minimal hepatic encephalopathy[J].European journal of gastroenterology&hepatology,2011,23(8):725-732.