糖皮質(zhì)激素調(diào)控胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育和出生體重的研究進(jìn)展

陳書強(qiáng)，王珺，李博

(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心，西安 710038)

妊娠過程是將脆弱的胎兒置于母體體內(nèi)，為其提供穩(wěn)定的溫度、濕度、有效的營養(yǎng)供給，從而盡量的減少外界環(huán)境的影響，最大程度保證生殖成功，這是生物界億萬年進(jìn)化的結(jié)果。進(jìn)一步，母體的激素架起了環(huán)境與胎兒的“橋梁”，柔性的協(xié)調(diào)著環(huán)境與胎兒的共存與共生。這其中，最重要的激素便是-糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素來源于腎上腺，會對外界壓力尤其是急性、復(fù)雜疾病引起的嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生自我平衡的適應(yīng)性變化。而保證糖皮質(zhì)激素在受到應(yīng)激反應(yīng)影響的目標(biāo)組織中處于理想的劑量或生物活性，則被認(rèn)為是維持細(xì)胞和器官穩(wěn)定的關(guān)鍵因素，一旦糖皮質(zhì)激素生物活性不足，便會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良結(jié)局甚至死亡[1]。

在哺乳動物和人類妊娠過程中，糖皮質(zhì)激素來源于母體系統(tǒng)，通過胎盤發(fā)揮作用，在胎兒的成熟、發(fā)育和存活過程中扮演了重要的角色[2]。但是，當(dāng)母體暴露于不良的應(yīng)激環(huán)境中或者糖皮質(zhì)激素在子宮內(nèi)過量表達(dá)時(shí)，會對胎兒的生長、發(fā)育和存活產(chǎn)生不良影響。在人體中，內(nèi)源性的糖皮質(zhì)激素主要以皮質(zhì)醇的形式存在，當(dāng)孕婦遇到缺氧、酒精攝入過量、營養(yǎng)不良、哮喘和焦慮等情況時(shí)，體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素會顯著上升。除此之外，在臨床上，當(dāng)遇到早產(chǎn)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及妊娠巨吐等情況時(shí)，通常會使用合成的糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療[3]。越來越多的研究顯示，當(dāng)母體持續(xù)暴露于糖皮質(zhì)激素的環(huán)境中(無論是內(nèi)源或者合成的激素)時(shí)，會影響胎兒的生長發(fā)育，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長受限或者出生低體重，而且這種影響會一直持續(xù)到成年，在代謝性疾病、心血管疾病以及神經(jīng)退行性疾病方面具有較高的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4-6]?；谔瞧べ|(zhì)激素在妊娠過程中的重要作用，本文將從糖皮質(zhì)激素自身的調(diào)控表達(dá)，以及對胎兒生長發(fā)育的調(diào)控作用方面展開詳細(xì)綜述。

一、糖皮質(zhì)激素在妊娠過程中的表達(dá)調(diào)控研究

在正常妊娠過程中，隨著妊娠的進(jìn)程，母體和胎兒的糖皮質(zhì)激素均會逐步升高，據(jù)報(bào)道[7]，胎兒體內(nèi)糖皮質(zhì)激素的升高主要與HPA軸的激活密切相關(guān)，有利于臨產(chǎn)前胎兒器官尤其是肺的成熟，從而為子宮外的生活做好準(zhǔn)備。

除了腎上腺來源，糖皮質(zhì)激素的水平在胎兒組織內(nèi)主要受11β-羥基類固醇脫氫酶1型和2型的調(diào)控(11β-HSD1和11β-HSD2)[8]。有活性的糖皮質(zhì)激素(在人類組織中是皮質(zhì)醇，在嚙齒類動物中是皮質(zhì)醇酮)，可以被11β-HSD2氧化為非活性狀態(tài)，從而降低細(xì)胞內(nèi)的糖皮質(zhì)激素水平，相反地，11β-HSD1可以使非活性狀態(tài)的糖皮質(zhì)激素重新變?yōu)榛钚誀顟B(tài)[9]。這兩種類型的酶，協(xié)調(diào)調(diào)控著糖皮質(zhì)激素處于一種相對的穩(wěn)態(tài)。在妊娠過程中，11β-HSD2在胎盤組織中高表達(dá)，扮演了胎盤屏障的作用，從而保護(hù)胎兒不受到過量糖皮質(zhì)激素的影響。11β-HSD2在整個(gè)妊娠中期都是高表達(dá)，而在妊娠晚期則會顯著的急劇下降，這種表達(dá)模式與糖皮質(zhì)激素的變化正好相反，也更進(jìn)一步印證了其對糖皮質(zhì)激素的滅活作用[10]。

考慮到糖皮質(zhì)激素可以調(diào)控整個(gè)基因組20%的基因表達(dá)，因此，其調(diào)控下游細(xì)胞反應(yīng)和分子生物學(xué)事件必然受到多重機(jī)制的保障[11]。確實(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道，糖皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白的濃度在母體與胎兒循環(huán)中的差異性分布，提示糖皮質(zhì)激素的受體也許在調(diào)控中扮演了一定的角色[12]。糖皮質(zhì)激素受體是核受體轉(zhuǎn)錄因子超家族的一員，它在多種細(xì)胞中都有表達(dá)。該受體有多種亞型，其亞型表達(dá)不僅依賴于糖皮質(zhì)激素的亞型和劑量的反饋調(diào)節(jié)，而且還與組織特異性以及性別依賴的蛋白表達(dá)密切相關(guān)。除此之外，糖皮質(zhì)激素結(jié)合蛋白的結(jié)合力也以組織特異性的方式差異性的表達(dá)，從而精細(xì)化的調(diào)控著糖皮質(zhì)激素的活性[13]。總之，在妊娠過程中，糖皮質(zhì)激素對胎兒的生長發(fā)育起到了重要的調(diào)控作用，而妊娠期糖皮質(zhì)激素過度暴露所致的早產(chǎn)以及低出生體重等現(xiàn)象，必然是多種因素綜合作用的結(jié)果。

二、糖皮質(zhì)激素通過調(diào)控胎盤功能影響胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育和出生體重

糖皮質(zhì)激素(GC)是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一種脂溶性類固醇激素。研究表明，生理劑量的糖皮質(zhì)激素對母體和胎兒都起著極其重要的作用，不僅調(diào)控胎盤激素的合成和釋放，還促進(jìn)胎兒器官的成熟和分化，參與分娩的啟動與維持[9]。但妊娠期胎兒暴露于過量糖皮質(zhì)激素環(huán)境，則會導(dǎo)致新生兒出生體重降低[14-15]，個(gè)體成年后心血管疾病、糖尿病、肥胖等代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[8，16]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，妊娠期接受糖皮質(zhì)激素治療會顯著降低胎兒出生體重[9]。因此，糖皮質(zhì)激素是胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育的“雙刃劍”，而妊娠期高糖皮質(zhì)激素暴露作為一種負(fù)性子宮內(nèi)環(huán)境，是導(dǎo)致新生兒低出生體重及成年后代謝性疾病增加的重要誘因。

大量證據(jù)表明，胎兒宮內(nèi)發(fā)育期間高濃度糖皮質(zhì)激素暴露導(dǎo)致的胎兒出生體重降低，與胎盤血管生成水平降低及營養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)水平下調(diào)相關(guān)[17-18]。研究發(fā)現(xiàn)，過量的糖皮質(zhì)激素會抑制小鼠胎盤血管生成[18]。有綜述報(bào)道，妊娠期過度暴露于糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致胎盤葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1和GLUT3，A型及L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)水平及活性顯著下調(diào)[16]。過量的糖皮質(zhì)激素暴露可引起胎盤中AKT磷酸化水平下降，抑制mTOR磷酸化激活，導(dǎo)致VEGF，VEGFR、PLGF表達(dá)顯著下調(diào)，胎盤血管生成水平下降[18]。通過胎盤超微結(jié)構(gòu)研究分析發(fā)現(xiàn)：高濃度糖皮質(zhì)激素致人胎盤屏障增厚，絨毛血管密度下降，血管形態(tài)明顯異常，限制了營養(yǎng)物質(zhì)的跨胎盤運(yùn)輸[19]。分子層面研究顯示，過量糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致人胎盤中抗血管生成因子sFlt-1表達(dá)上升，胎盤血管生成因子VEGF和胎盤生長因子PLGF表達(dá)下調(diào)[20]。而不同的動物模型研究同樣發(fā)現(xiàn)：高濃度糖皮質(zhì)激素還會導(dǎo)致牛胎盤的血管密度顯著降低[20]；導(dǎo)致山羊胎盤血管數(shù)量減少且管腔狹窄，血管生成嚴(yán)重受損[21]；導(dǎo)致小鼠胎盤血管生成異常，且胎盤葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUT3)和氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(SNAT2和SNAT4)表達(dá)水平顯著下調(diào)[22]。

但是，越來越多的研究認(rèn)為，針對外界不良的應(yīng)激反應(yīng)，胎兒有可能會自己通過信號通路與胎盤“對話”，激活相關(guān)生長因子，調(diào)控胎兒自身的生長發(fā)育。比如，以低蛋白飼養(yǎng)構(gòu)建的母體營養(yǎng)不良的小鼠模型，胎鼠的HPA軸提前激活，通過降低胎盤和胎兒重量，盡量降低母體營養(yǎng)不良的負(fù)面影響[23]。在人類，胎兒會通過信號通路與胎盤聯(lián)系，增加胎盤CRH，促進(jìn)葡萄糖代謝，從而滿足胎兒代謝增加的需求。進(jìn)一步的工作應(yīng)該深入研究胎兒、胎盤以及母體之間的交互聯(lián)系，尤其是關(guān)于胎兒對其自身生長的調(diào)控。

三、糖皮質(zhì)激素的過量暴露易導(dǎo)致胚胎源性的成年疾病

我們已經(jīng)知道低出生體重與HPA軸的激活密切相關(guān)[16]，那么高濃度糖皮質(zhì)激素暴露的胎兒，成年后將在哪些方面容易受到影響呢？庫欣綜合征，又稱皮質(zhì)醇增多癥，這類患者通常伴隨有心血管疾病和代謝性綜合征的高風(fēng)險(xiǎn)，包括向心性肥胖、葡萄糖耐受不良、高血壓、血脂異常以及情緒失控等。有研究顯示[24]，當(dāng)使用過量的糖皮質(zhì)激素時(shí)，患者會產(chǎn)生肥胖、不良代謝形式、情緒低落、焦慮增加和認(rèn)知能力受損等癥狀。因此，當(dāng)HPA軸的活性發(fā)生改變時(shí)，也會出現(xiàn)類似的結(jié)局，妊娠早期的環(huán)境應(yīng)激便是上述綜合征的致病因素之一。

1.心血管代謝綜合征：糖皮質(zhì)激素會增加胰島素抵抗以及抑制胰島β細(xì)胞分泌胰島素，從而引發(fā)高血糖癥[25]。而胰島素抵抗又會在糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的肥胖和肝部脂肪聚集的情況下進(jìn)一步惡化。有研究顯示，這主要是因?yàn)橹窘M織部分可以局部再生皮質(zhì)醇，從而進(jìn)一步放大糖皮質(zhì)激素的負(fù)面效應(yīng)[26]。糖皮質(zhì)激素也會造成血脂異常、高血壓和血管收縮，從而增加了人們罹患心肌梗死、中風(fēng)和心力衰竭等疾病的風(fēng)險(xiǎn)。有證據(jù)表明，有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的孕婦使用大量糖皮質(zhì)激素后，子代會在14歲時(shí)血壓較高[27]，30歲時(shí)胰島素水平較高[28]。內(nèi)源糖皮質(zhì)激素暴露的增加主要是通過降低胎盤中11β-HSD2的活性實(shí)現(xiàn)的，檢測出的臍帶血皮質(zhì)醇含量與孩子三歲時(shí)的血壓成正比[29]。而且妊娠期母體糖皮質(zhì)激素的水平與子代5歲時(shí)的體脂分布密切相關(guān)，結(jié)果是女孩的脂含量更高而男孩則相對較低，這提示我們也許糖皮質(zhì)激素的影響還與子代性別密切相關(guān)[30]。Krishnaveni等[31]學(xué)者認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素的負(fù)面作用還體現(xiàn)在2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，結(jié)果顯示，晨起空腹皮質(zhì)醇水平與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，而且進(jìn)一步證實(shí)了環(huán)境應(yīng)激造成的糖皮質(zhì)激素的響應(yīng)性升高，對后期心血管疾病發(fā)生具有很強(qiáng)的預(yù)測作用。多項(xiàng)研究以人們的出生體重記錄為研究材料，發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)醇水平的增高可以刺激腎上腺ACTH的響應(yīng)性增加(提示HPA軸的激活)，與出生低體重正相關(guān)，而且增加了成年性代謝疾病發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)[32-34]。綜上所述，以上研究都在印證著一個(gè)假說，即胎兒在宮內(nèi)受到高劑量糖皮質(zhì)激素的暴露，會導(dǎo)致胚胎源性的成年代謝性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。

2.腦部失調(diào)綜合征：發(fā)育中的大腦對糖皮質(zhì)激素是極其敏感的，人類大腦的發(fā)育始于妊娠早期，而神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的關(guān)鍵基因的表達(dá)，從胚胎期、胎兒期一直持續(xù)到嬰兒期[35]。胎兒在子宮內(nèi)過度暴露于腎上腺糖皮質(zhì)激素(外源)的環(huán)境中，通常會導(dǎo)致早產(chǎn)，數(shù)據(jù)顯示，糖皮質(zhì)激素的暴露水平與出生時(shí)胎兒頭圍降低以及青春期注意力下降等密切相關(guān)[36]，從而提示我們，子宮內(nèi)發(fā)育中的大腦對過量糖皮質(zhì)激素的暴露極其敏感。內(nèi)源性的糖皮質(zhì)激素暴露也對大腦發(fā)育有負(fù)面影響，一項(xiàng)納入了125個(gè)小孩的研究顯示[37]，在孕17.2周時(shí)檢測羊水中皮質(zhì)醇含量，發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)醇水平高的小孩，在17個(gè)月大時(shí)，出現(xiàn)了認(rèn)知發(fā)育受損的狀況。進(jìn)一步，這些孩子在8歲大時(shí)，會表現(xiàn)出語言、空間思維和記憶力下降等等。另有一項(xiàng)研究表明[38]，在妊娠早期母體(強(qiáng)調(diào)不是妊娠晚期)中檢測出較高的皮質(zhì)醇水平，出生的女孩在7歲時(shí)，MRI檢查出其右側(cè)扁桃體體積較對照組增大了6.4%，而男孩則沒有這一癥狀。我們知道，扁桃體在情緒和記憶發(fā)展方面非常重要，可以調(diào)控包括恐懼、沮喪、焦慮等多種情緒。雖然有很多研究確認(rèn)出生低體重與認(rèn)知功能受損密切相關(guān)，但是令人吃驚的是，目前很少有研究能夠明確確認(rèn)皮質(zhì)醇在其中是否扮演關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，這主要可能是因?yàn)閷?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中缺乏年齡匹配的隊(duì)列研究對象，以及沒有合適的或者客觀的方法來評估認(rèn)知功能受損等指標(biāo)。少數(shù)的確定性的研究顯示，在1 958人的隊(duì)列研究中，45歲時(shí)檢查出了較高的皮質(zhì)醇水平，在50歲時(shí)則表現(xiàn)出了語言能力和記憶力的下降[39]。在另一項(xiàng)大型研究中，入選了1 060名老年男性和罹患2型糖尿病的婦女，結(jié)果顯示，晨起空腹皮質(zhì)醇水平高的人群，一般認(rèn)知能力顯著下降，而且在字母順序測試(記憶力測試)和數(shù)字符號測試中成績也顯著變差[40]，而且還第一次證明認(rèn)知水平會隨著年齡顯著下降，甚至可以作為老年癡呆癥的早期預(yù)測指標(biāo)。高皮質(zhì)醇水平的人群在認(rèn)知功能的其它領(lǐng)域包括精神障礙、非語言記憶、即時(shí)和延時(shí)記憶等方面也表現(xiàn)較差。如果將來的實(shí)驗(yàn)真的能夠證明皮質(zhì)醇水平與認(rèn)知功能的因果關(guān)系，即年齡相關(guān)的認(rèn)知水平下降是高水平的皮質(zhì)醇導(dǎo)致的，那么，我們就可以將其作為臨床治療靶點(diǎn)，通過降低皮質(zhì)醇水平來改善認(rèn)知功能。令人驚喜的是，在一項(xiàng)小型的、隨機(jī)對照、雙盲的臨床研究中，給實(shí)驗(yàn)組人群服用了一種11β-HSD1(該酶可以使無活性的皮質(zhì)醇獲得再生)的抑制劑，結(jié)果4個(gè)星期后，有10位老者(年齡在55～78之間)的語言流暢性得到改善，服用6個(gè)星期后，12個(gè)罹患2型糖尿病的患者非文字記憶力得到改善[41]。這些研究，給我們帶來了很多的啟示，也許在臨床上可將糖皮質(zhì)激素作為治療靶點(diǎn)，通過降低糖皮質(zhì)激素水平來改善隨年齡增加的認(rèn)知功能下降。

四、結(jié)束語

在妊娠過程中，如果孕婦在外界應(yīng)激作用(如營養(yǎng)不良、長期的壓力、慢性疾病等)的長期刺激下，或者因某些疾病需要大量服用外源的糖皮質(zhì)激素治療等情況下，其體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素水平會顯著升高，過量的糖皮質(zhì)激素會直接導(dǎo)致胎盤血管生成和營養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能異常，從而進(jìn)一步影響了宮內(nèi)胎兒的生長發(fā)育，這種影響將會導(dǎo)致一種胚胎源性的成年性疾病(高血壓、心血管疾病、認(rèn)知功能受損等)綜合征，具體的調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明，但是糖皮質(zhì)激素將很有可能成為這類胎源性疾病的臨床治療靶點(diǎn)，有很好的科研價(jià)值和臨床應(yīng)用前景。