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    20例嵌合型Turner綜合征的輔助生殖助孕及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    2018-11-15 11:26:44許詠樂(lè)孟慶霞鄒琴燕楊慎敏偶健張芹王瑋李紅
    生殖醫(yī)學(xué)雜志 2018年11期
    關(guān)鍵詞:嵌合體卵母細(xì)胞核型

    許詠樂(lè),孟慶霞,鄒琴燕,楊慎敏,偶健,張芹,王瑋,李紅

    (南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院,蘇州市立醫(yī)院生殖中心,蘇州 215000)

    Turner綜合征(Turner syndrome)又名先天性卵巢發(fā)育不全或性腺發(fā)育不全綜合征,1938年由美國(guó)的Turner[1]醫(yī)生首先報(bào)道,是由于X染色體數(shù)目異?;蚪Y(jié)構(gòu)畸變所導(dǎo)致的性染色體疾病,是造成女性不孕及器官發(fā)育不良的主要原因之一。在活產(chǎn)女嬰中的發(fā)生率為0.02%~0.04%[2],其中約50%是45,X核型,其余為不同程度的嵌合體或X染色體的結(jié)構(gòu)改變。本文回顧性分析我院收治的20例嵌合型Turner綜合征患者的輔助生殖助孕過(guò)程,并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí),以提高對(duì)該類患者生育及助孕問(wèn)題的認(rèn)識(shí)。

    資料與方法

    一、研究對(duì)象

    回顧性分析2011年4月至2017年10月于蘇州市立醫(yī)院生殖中心收治的20例因不孕癥要求行輔助生殖助孕的嵌合型Turner綜合征患者。

    二、研究方法

    結(jié) 果

    一、一般情況及臨床資料

    20例患者年齡27~39歲,平均年齡(33.10±4.44)歲。外周血染色體表現(xiàn)為不同程度的嵌合型Turner綜合征(表1)。除病例8、病例10,其余18例均行熒光原位雜交技術(shù)進(jìn)一步驗(yàn)證嵌合比例。病例3為高比例嵌合的Turner綜合征,其余均為低比例嵌合體。

    表1 染色體核型及卵巢儲(chǔ)備情況

    20例患者均有自發(fā)的月經(jīng)周期,第二性征發(fā)育正常,智力正常,身高體重未見(jiàn)明顯異常。B超提示均有正常的子宮及內(nèi)膜發(fā)育。經(jīng)全面的體格檢查及婦科??茩z查,除病例14有多囊腎、多囊肝、慢性高血壓,其余病例均未發(fā)現(xiàn)有生殖系統(tǒng)或其他臟器的異常。

    不孕年限1~20年,原發(fā)不孕12例,繼發(fā)不孕8例(表2)。病例8和病例12均有1次自然分娩史,病例12還有1次自然流產(chǎn)史,病例7有3次宮外孕史。表2中其余流產(chǎn)史均為社會(huì)因素的藥物流產(chǎn)或人工流產(chǎn)。20例患者中,有6例表現(xiàn)為卵巢儲(chǔ)備功能下降(DOR),有4例曾行2~4個(gè)周期的IUI未孕。

    表2 基本情況及不孕因素

    二、輔助生殖治療情況及結(jié)局

    20例患者因不孕癥來(lái)我中心要求行IVF-ET助孕。在IVF治療之前,嚴(yán)格排除了心血管畸形,確認(rèn)可以耐受妊娠。告知在IVF過(guò)程中可能存在低反應(yīng)、卵母細(xì)胞不成熟、胚胎質(zhì)量差、活產(chǎn)率低、流產(chǎn)率高及生育非整倍體患兒的風(fēng)險(xiǎn);IVF助孕成功后易并發(fā)妊娠高血壓,從而導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限等風(fēng)險(xiǎn)。

    6例DOR患者,5例行微刺激方案促排卵,1例經(jīng)反復(fù)調(diào)理且多次嘗試促排后無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡生長(zhǎng),最終行贈(zèng)卵治療。其余14例卵巢儲(chǔ)備正常,行長(zhǎng)方案、拮抗劑方案或超長(zhǎng)方案超促排卵。20例患者中,15例活產(chǎn)分娩正常核型子代,1例孕早期稽留流產(chǎn),1例生化妊娠,3例未孕(表3)。

    病例2高齡合并原發(fā)不孕,行胚胎植入前遺傳學(xué)篩查(PGS),4枚囊胚經(jīng)二代測(cè)序(NGS)檢測(cè)后獲1枚正常胚胎,其余3枚分別為22單體、22單體、21單體合并22三體。移植正常胚胎后分娩1健康女嬰(46,XX)。

    表3 IVF治療情況及結(jié)局

    注:#D3胚胎評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3]:根據(jù)卵裂球數(shù)目、碎片程度、卵裂球是否均勻評(píng)分

    病例3[4]為高比例嵌合Turner綜合征,原擬行胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)。3次微刺激方案促排卵。第1周期獲卵1枚,卵母細(xì)胞退化,未行受精。第2周期獲卵4枚(2枚退化,1枚裸卵,1枚正常),單精子卵母細(xì)胞漿內(nèi)注射(ICSI)后未受精。第3周期獲卵1枚,ICSI后獲1枚D3優(yōu)胚,和患者反復(fù)溝通后,放棄PGD,胚胎移植后幸運(yùn)分娩1健康男嬰(46,XY)。

    病例5為37歲的低比例嵌合Turner綜合征,因DOR、獲卵少,與患者充分溝通后,放棄PGD/PGS,第1次促排后FET 2枚D3胚胎未孕。第2次促排后FET 1枚D3胚胎,孕50余天稽留流產(chǎn),絨毛染色體核型為47,XY,+13。

    病例6高齡合并繼發(fā)不孕,建議行PGS,患者拒絕,行常規(guī)IVF+囊胚培養(yǎng),獲2枚D5囊胚,新鮮胚胎移植(ET)1枚囊胚,幸運(yùn)分娩1健康男嬰(46,XY)。

    本屆展覽仍由四大版塊組成:西部人畫西部、學(xué)術(shù)邀請(qǐng)展、團(tuán)體邀請(qǐng)展及高原論壇。西部人畫西部版塊得到了全國(guó)范圍特別是西部省份藝術(shù)家的響應(yīng)。主辦單位組織資深專家對(duì)應(yīng)征的油畫、雕塑1200余件作品,進(jìn)行了嚴(yán)格的初評(píng)及復(fù)評(píng)工作,最終共入選作品351件,其中油畫283件、獲獎(jiǎng)41件,雕塑68件、獲獎(jiǎng)24件??傮w數(shù)量、質(zhì)量高于往屆,尤其是本屆首次征集的雕塑作品,幾乎均出于專業(yè)藝術(shù)家之手,其作品質(zhì)量之高,具備了全國(guó)專業(yè)雕塑展覽的水準(zhǔn)。陜西美博精選出3件獲獎(jiǎng)雕塑作品放大落地,展出期間安放在館大門前適當(dāng)位置,此舉為展覽營(yíng)造了濃郁的藝術(shù)氣氛,引起觀眾對(duì)雕塑藝術(shù)濃厚的興趣。

    病例1、病例4、病例17和病例20獲卵數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均較多,患者拒絕PGD,行常規(guī)IVF,為預(yù)防卵巢過(guò)度刺激綜合征風(fēng)險(xiǎn),行全胚冷凍。該4個(gè)病例FET后,均分娩正常核型子代。

    病例7因妊娠合并重度子癇前期,36+6周剖宮產(chǎn)娩雙活胎。病例9因妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、胎膜早破,孕35+1周剖宮產(chǎn)娩雙活胎,產(chǎn)后出血800 ml。病例14慢性高血壓并發(fā)子癇前期,38+5周平產(chǎn)娩1健康女嬰。其余病例未出現(xiàn)孕產(chǎn)期并發(fā)癥。

    討 論

    大多數(shù)純合的45,X胚胎不能存活到分娩,高達(dá)99%的45,X純合子因流產(chǎn)(自然流產(chǎn)或產(chǎn)前診斷后人工流產(chǎn))而不能持續(xù)到分娩。存活的Turner綜合征患者中,純合45,X大約占50%,5%~10%為46,X,i(Xq),剩余多為不同程度的嵌合體。

    由于嵌合程度、受累 X 染色體片段不同,臨床表現(xiàn)及生育力不同。臨床癥狀的輕重主要取決于正常與異常細(xì)胞系所占的比例,正常細(xì)胞系所占比例越高,其臨床異常表現(xiàn)越輕,近似正常個(gè)體,且能生育,但生育能力降低。但也有文獻(xiàn)報(bào)道[5],個(gè)別患者的臨床表現(xiàn)與細(xì)胞核型的嵌合比例不一致。本研究中的20例患者(其中19例為低比例嵌合)均因不孕癥要求IVF-ET,術(shù)前常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)染色體異常,但都不具備Turner綜合征的典型癥狀。

    Hovatta[6]報(bào)道,嵌合體中僅2%~5%的患者可自然妊娠。Bryman等[7]報(bào)道,瑞典注冊(cè)的482位患者中,12%有過(guò)自然妊娠史,活產(chǎn)率為54%。Abir等[8]報(bào)道,在可以自然妊娠的Turner嵌合體中,流產(chǎn)率為29%,死產(chǎn)率為7%。本研究以低比例嵌合為主,8例(40%)有自然妊娠史(其中2例有自然分娩史,1例有自然流產(chǎn)史)。

    大多數(shù)Turner綜合征成年后卵巢組織退化萎縮,因卵巢功能衰竭而面臨不孕的問(wèn)題。在卵巢功能衰竭之前,通過(guò)卵巢組織冷凍、卵母細(xì)胞冷凍對(duì)保存生育力有一定幫助,但由于配子具有較高的非整倍體發(fā)生率,其成功率尚需更多資料驗(yàn)證。供卵IVF是常常采用的助孕方式,具有較高的妊娠率,但流產(chǎn)率較高,可能是由于Turner綜合征疾病本身對(duì)子宮和內(nèi)膜的不良影響所致。

    Turner綜合征不孕患者通過(guò)自體卵母細(xì)胞IVF的妊娠率與正常人群相比下降,一般認(rèn)為是由于DOR導(dǎo)致的。多項(xiàng)研究報(bào)道其自體卵母細(xì)胞IVF助孕妊娠結(jié)局與卵巢功能相似的正常人群無(wú)明顯差異。Sonntag等[9]報(bào)道,低比例(<10%)性染色體嵌合女性患者ICSI助孕結(jié)局(卵巢反應(yīng)、受精率、妊娠率、種植率)與對(duì)照組無(wú)明顯差異。Homer等[10]報(bào)道,46例嵌合比例 6%~28%的Turner綜合征患者與卵巢功能相似的人群相比,IVF/ICSI 獲卵數(shù)、成熟卵率、受精率、妊娠率、早期流產(chǎn)率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究中的6例DOR患者,1例行贈(zèng)卵治療未孕,其余5例(微刺激方案促排卵)自體卵母細(xì)胞IVF后,2例分娩正常核型子代,1例孕早期稽留流產(chǎn),2例未孕。因此,對(duì)于卵巢功能尚未衰竭的患者,尊重患者意愿嘗試自體卵母細(xì)胞IVF是有意義的。

    雖然部分卵巢功能基本正常甚至DOR的患者通過(guò)自體IVF可成功妊娠,也有部分患者經(jīng)歷了IVF反復(fù)失敗而最終需行供卵IVF。Moore等[11]報(bào)道了1例嵌合比例 17%,卵巢儲(chǔ)備正常,行4個(gè)周期IVF,共獲卵111枚(68%為未成熟卵),共移植了7枚胚胎,均未孕。對(duì)于此類患者,建議供卵。當(dāng)然,也不排除有機(jī)會(huì)自然妊娠,但僅見(jiàn)于個(gè)案報(bào)道。

    由于Turner綜合征患者有可能生育非整倍體患兒,因此有學(xué)者建議在該類患者行IVF助孕時(shí)輔以PGD技術(shù)。Onalan等[12]報(bào)道女方45,X(17)/46,XX(13),行PGD檢測(cè)4枚胚胎,結(jié)果2枚為45,X核型,2枚為正常胚胎,移植后分娩1健康女嬰(46,XX)。但臨床上發(fā)現(xiàn),該類患者(特別是低比例嵌合體)產(chǎn)生正常卵母細(xì)胞的比例高于理論值,且PGD技術(shù)對(duì)胚胎有損傷,因此也有學(xué)者認(rèn)為 PGD 成本效益較低。劉寧等[13]報(bào)道,不同組織中染色體嵌合程度并不一定完全一致,外周血染色體核型并不一定能真實(shí)反映生殖腺情況,細(xì)胞遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)的Turner綜合征患者必須結(jié)合其臨床癥狀,給予患者正確的生育指導(dǎo)。本研究以低比例嵌合為主,其中有14例患者雖未行PGD/PGS,但也獲得了正常核型的子代。病例2高齡合并原發(fā)不孕行PGS,檢測(cè)4枚囊胚,3枚異常囊胚并非為性染色體異常。病例5因獲卵少,放棄PGD,移植后因胚胎異常導(dǎo)致稽留流產(chǎn),絨毛檢測(cè)結(jié)果也并非是性染色體異常。病例3(高比例嵌合體)是非常幸運(yùn)的患者,多次促排僅獲1枚D3胚胎,若行PGD,最終可能會(huì)因?yàn)槟遗吲囵B(yǎng)失敗或胚胎活檢受損而無(wú)可移植胚胎。

    50%的Turner綜合征伴心血管系統(tǒng)發(fā)育異常。Turner綜合征孕婦在妊娠期間發(fā)生主動(dòng)脈擴(kuò)張或破裂的風(fēng)險(xiǎn)為2%,如果發(fā)現(xiàn)心血管系統(tǒng)異常則被視為是妊娠的絕對(duì)禁忌證[14]。羅戀梅等[15]建議,對(duì)Turner綜合征患者常規(guī)行甲狀腺功能、超聲心動(dòng)及腎臟超聲檢查。Turner綜合征患者易并發(fā)妊娠高血壓,并由此帶來(lái)早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、低體重兒等并發(fā)癥。因此,該類患者計(jì)劃妊娠前需進(jìn)行全面評(píng)估,妊娠期應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。本研究中,病例14孕前合并多囊腎、多囊肝、慢性高血壓,孕期出現(xiàn)慢性高血壓病發(fā)子癇前期。病例4、病例7、病例8和病例9醫(yī)源性導(dǎo)致雙胎妊娠,其中2例出現(xiàn)妊娠期并發(fā)癥,這些是不足和今后需要改進(jìn)之處。該類患者需要嚴(yán)格執(zhí)行單胚胎移植,以最大限度降低妊娠期并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

    綜上所述,對(duì)于嵌合型Turner的不孕患者,我們需要結(jié)合臨床具體情況,給予正確的生育指導(dǎo),治療前需知情同意、充分評(píng)估。對(duì)于卵巢功能尚未衰竭者,可尊重患者意愿嘗試自體卵母細(xì)胞的輔助生殖助孕。

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