TAC方案新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療對(duì)局部晚期乳腺癌預(yù)后的影響

宋 俊，吳 斌，舒 耀

乳腺癌已成為我國女性最常見的惡性腫瘤和主要的腫瘤死亡原因，并且呈逐步上升的趨勢(shì)[1]。乳腺癌預(yù)防和診治形勢(shì)十分嚴(yán)峻。雖然目前國內(nèi)醫(yī)療水平有較大提高，但人們的健康觀念、就醫(yī)意識(shí)仍然不足，尤其是廣大農(nóng)村地區(qū)，許多乳腺癌患者就診時(shí)局部癥狀已較嚴(yán)重，局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer，LABC)在新發(fā)乳腺癌中所占的比例較高。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[2]，近年來新輔助化療已被列為LABC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式之一。本文回顧性分析既往于我院就診的56例局部晚期乳腺癌患者的治療、預(yù)后等情況，探討新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療對(duì)局部晚期乳腺癌預(yù)后等的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 搜集2013年5月至2014年10月于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺外科就診的乳腺癌患者的臨床資料，并從中篩選出符合以下要求的病例作為研究對(duì)象：①粗針穿刺活檢確診浸潤性乳腺癌，且符合局部晚期乳腺癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②初次就診時(shí)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③確診前未接受任何治療；④無手術(shù)、化療等治療禁忌癥，且完成規(guī)范化的治療；⑤治療前均知曉治療方式，治療結(jié)束后定期接受隨訪觀察。共篩選出符合要求的LABC患者56例，均為女性病人。分期T3期40例，T4期6例，N2期10例；年齡26-62歲，平均(47.98±7.75)歲；絕經(jīng)前34例，絕經(jīng)后22例。根據(jù)治療方式的不同，分為觀察組和對(duì)照組，每組各28例。兩組患者年齡、月經(jīng)情況、分期、激素受體表達(dá)情況、HER2表達(dá)情況等比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 所有患者均接受放療，激素受體陽性患者行內(nèi)分泌治療。

1.2.1觀察組 確診后排除禁忌癥行新輔助化療。方案：吡柔比星45mg/m2d1，環(huán)磷酰胺 500mg/m2d1，多西他賽 75mg/m2d2，21天為一周期?；熯^程中嚴(yán)密監(jiān)測患者血常規(guī)及肝、腎、心等臟器功能情況，如出現(xiàn)相關(guān)化療副反應(yīng)則及時(shí)對(duì)癥處理。所有患者均行改良根治術(shù)，術(shù)后病情恢復(fù)排除禁忌癥繼續(xù)行TAC方案輔助化療。

1.2.2對(duì)照組 排除禁忌癥后行改良根治術(shù)，術(shù)后予以TAC方案化療(具體同觀察組)，化療期間嚴(yán)密觀察患者血常規(guī)及肝、腎、心等臟器功能情況，如發(fā)生相關(guān)化療副反應(yīng)積極對(duì)癥治療。

1.3評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估[3]，分為四個(gè)等級(jí)：完全緩解(complete remission，CR) 化學(xué)治療后腫瘤病灶完全消失；部分緩解(partial remission，PR) 化學(xué)治療后腫瘤原發(fā)病灶縮小50% 以上；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD) 化學(xué)治療后腫瘤縮小少于50%或增加小于25%，且未出現(xiàn)新病灶；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD) 腫瘤體積增加25%以上或出現(xiàn)新病灶。總有效率=(CR 例數(shù)+PR 例數(shù))/總例數(shù)× 100%?？刂坡?(CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)× 100%。

1.4術(shù)后隨訪 所有患者化療結(jié)束后定期隨訪，隨訪26-42個(gè)月(中位隨訪時(shí)間32個(gè)月)。

2結(jié) 果

2.1觀察組有效率及控制率 觀察組經(jīng)TAC方案新輔助化療后，PR 19例，SD 8例，PD 1例，CR 0例。有效率67.9%，疾病控制率96.4%。

2.2兩組患者手術(shù)治療效果 觀察組術(shù)后病檢提示3例檢出脈管內(nèi)癌栓；術(shù)中切除皮膚面積44-108cm2，平均(70.29±16.393)cm2；術(shù)后1例患者出現(xiàn)切口并發(fā)癥。對(duì)照組患者術(shù)后病檢提示6例患者見脈管內(nèi)癌栓；術(shù)中皮膚切除面積44-108cm2，平均(75.75±17.786)cm2；術(shù)后3例患者出現(xiàn)切口并發(fā)癥。兩組患者脈管內(nèi)癌栓、術(shù)中切除皮膚面積、術(shù)后并發(fā)癥出現(xiàn)情況相比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3兩組患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況 觀察組隨訪期間胸壁局部復(fù)發(fā)率3.5%(1/28)；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率21.4%(6/28)，其中骨轉(zhuǎn)移2例，肺轉(zhuǎn)移2例，肝轉(zhuǎn)移1例，腦轉(zhuǎn)移1例。對(duì)照組胸壁局部復(fù)發(fā)率21.4%(6/28)；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率28.6%(8/28)，其中單獨(dú)肺轉(zhuǎn)移4例，單獨(dú)骨轉(zhuǎn)移2例，脾臟轉(zhuǎn)移1例，1例患者先后出現(xiàn)肺、骨轉(zhuǎn)移。兩組患者局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.612、χ2=0.381，P>0.05)。

2.4兩組患者兩年無病生存率 觀察組兩年無病生存率82.1%(23/28)；對(duì)照組兩年無病生存率53.6%(15/28)。觀察組兩年無病生存率明顯高于對(duì)照組，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.240，P<0.05)。

2.5兩組患者化療副反應(yīng)情況 兩組患者常見的化療副反應(yīng)為骨髓抑制、肝功能損害、胃腸道反應(yīng)及脫發(fā)。其中觀察組出現(xiàn)粒細(xì)胞減少、肝功能損害、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)的患者占比情況分別為50.0%(14/28)、17.9%(5/28)、42.9%(12/28)、42.9%(12/28)；對(duì)照組出現(xiàn)粒細(xì)胞減少、肝功能損害、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)的患者占比情況分別為53.6%(15/28)、17.9%(5/28)、46.4%(13/28)、46.4%(13/28)?？傮w而言，兩組患者出現(xiàn)化療副反應(yīng)程度均較低，兩組化療副反應(yīng)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 觀察組和對(duì)照組化療副反應(yīng)情況比較

3討 論

近年來，乳腺癌發(fā)病率逐年升高，現(xiàn)已躍居女性惡性腫瘤首位。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為乳腺癌是一種全身性的疾病，極易發(fā)生轉(zhuǎn)移[4-5]。局部晚期乳腺癌(LABC)主要指原發(fā)腫瘤病灶>5cm(T3)或者皮膚、胸壁粘連(T4)或是區(qū)域淋巴結(jié)互相融合(N2)的乳腺癌。炎性乳癌的臨床特點(diǎn)及生物學(xué)性質(zhì)與局部晚期乳腺癌有所差異，但一些腫瘤分類還是將它納入局部晚期乳腺癌(LABC)的范疇。有研究顯示[6-7]，在新發(fā)乳腺癌中，局部晚期乳腺癌所占比重較高，在發(fā)展中國家甚至能達(dá)到25%以上。局部晚期乳腺癌雖無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，但其局部情況較為嚴(yán)重，手術(shù)切除困難，預(yù)后相對(duì)較差。新輔助化療[8]具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖，使微小轉(zhuǎn)移灶得到盡早治療，防止耐藥菌株產(chǎn)生；縮小原發(fā)腫瘤，降期，提高手術(shù)切除率；減少術(shù)中腫瘤播散，使患者得到治愈等優(yōu)點(diǎn)?，F(xiàn)其作為局部晚期乳腺癌的最常用治療方式，其療效已得到廣泛認(rèn)可。

本研究所用化療方案為TAC方案(環(huán)磷酰胺+多西他賽+吡柔比星)。環(huán)磷酰胺是一種細(xì)胞周期非特異性藥物，其進(jìn)入機(jī)體后分裂釋放出具有較強(qiáng)烷化作用的氯乙基磷酰胺而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的作用，但本品免疫抑制作用較顯著。多西他賽為新一代紫杉類化療藥物，通過與游離的微管蛋白相結(jié)合，使微管蛋白形成穩(wěn)定的微管，并抑制微管的解聚，最終達(dá)到抑制細(xì)胞的有絲分裂及繁殖的作用，同時(shí)該藥物還具備一定的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的功效。吡柔比星為蒽環(huán)類細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥，可直接嵌入DNA雙鏈之間，抑制DNA聚合酶，阻止核酸合成，在G2期使細(xì)胞不能分裂，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，其對(duì)阿霉素耐藥者也有效。既往研究顯示，新輔助化療單藥治療晚期乳腺癌的臨床緩解率為56%[9]，以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合紫杉醇類藥物的新輔助化療方案則可提高臨床緩解率約6%-16%[10]。本研究觀察組患者行TAC方案新輔助化療后有效率為67.9%，與上述結(jié)果一致。

有研究顯示，III期乳腺癌患者行新輔助化療，術(shù)后2年內(nèi)局部復(fù)發(fā)率為5.1%，未行新輔助化療的患者2年內(nèi)局部復(fù)發(fā)率則升高至17.3%[11]。本研究觀察組局部復(fù)發(fā)率3.5%，對(duì)照組局部復(fù)發(fā)率21.4%，與上述結(jié)論相當(dāng)。

研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并非隨機(jī)、無序的，而有一定的規(guī)律性，隨時(shí)間延長而呈雙峰曲線，局部復(fù)發(fā)的時(shí)間峰值出現(xiàn)在術(shù)后第3年和第7年，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間峰值出現(xiàn)在術(shù)后第4年、第9年[12-13]。切緣寬度是引起局部復(fù)發(fā)的最重要因素，切緣陰性者5年復(fù)發(fā)率為2%-8%，切緣陽性者5年復(fù)發(fā)率為13%-16%。且切緣越寬，局部復(fù)發(fā)率越低，尤其在切緣1mm以下至大于等于6mm范圍內(nèi)更加明顯[14]。淋巴管或血管浸潤在腫瘤淋巴結(jié)侵襲及轉(zhuǎn)移過程中起著至關(guān)重要的作用，腫瘤細(xì)胞通過淋巴管或血管最終向區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)隔臟器轉(zhuǎn)移。國外研究顯示脈管癌細(xì)胞浸潤是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)顯著性影響因素，乳腺癌患者出現(xiàn)脈管浸潤，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)升高[15]。本組研究結(jié)果顯示兩組患者手術(shù)切除皮膚面積、術(shù)后脈管侵犯情況無明顯差異，結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但兩組患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率亦無明顯差異，結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這與毛岸云[16]等人的研究結(jié)果不符合，究其原因，可能有以下幾點(diǎn)：①研究樣本量少；②隨訪時(shí)間相對(duì)較短，某些因素造成的影響無法得到充分暴露；③未考慮兩組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及分子分型情況等；④本組納入患者腫瘤分期更晚，III期患者占比達(dá)83.9%。

總之，新輔助化療在局部晚期乳腺癌治療中的意義已深入人心。以蒽環(huán)類聯(lián)合紫衫類藥物聯(lián)合或序貫方案行新輔助化療可使大部分局部晚期乳腺癌患者獲益，且其化療副反應(yīng)程度低，耐受性好，值得在臨床推廣運(yùn)用。

[1]陳萬青, 鄭榮壽. 中國女性乳腺癌發(fā)病死亡和生存狀況[J]. 中國腫瘤臨床, 2015, 42(13):668-674.

[2]AROWOLO,O.A,NJIAJU,U.O,OGUNDIRAN,T.O,etal.Neo-adjuvantcapecitabinechemotherapyinwomenwithnewlydiagnosedlocallyadvancedbreastcancerinaresource-poorsetting(Nigeria):efficacyandsafetyinaphaseIIfeasibilitystudy[J].BreastJ, 2013, 19(5):470-477.

[3]丁婕, 戴旭, 孟憲運(yùn), 等. 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)展[J]. 中國腫瘤臨床與康復(fù), 2015, 22(9): 1150-1152.

[4]張華芳. 多西他賽聯(lián)合表阿霉素治療乳腺癌的療效觀察[J]. 腫瘤基礎(chǔ)與臨床, 2012, 25(2):128-129.

[5]胡英春. 用多西他賽聯(lián)合表阿霉素治療乳腺癌的療效觀察[J]. 求醫(yī)問藥(下半月), 2012, 10(10):148-149.

[6]NEWMAN,LA.Epidemiologyoflocallyadvancedbreastcancer[J].SeminRadiatOncol, 2009, 19(4): 195-203.

[7]CHINTAMANI,TANDONM.MISRHRAA,etal.Sentinellymphnodebiopsyusingdyealonemethodisreliableandaccurateevenafterneoadjuvantchemotherapyinlocallyadvancedbreastcancer-aprospectivestudy[J].WorldJSurgOncol, 2011, 9:19.

[8]吳志廣, 李鵬. 術(shù)前新輔助化療對(duì)乳腺癌病人肝功能影響的臨床分析[J]. 全科醫(yī)學(xué)臨床與教育, 2017, 15(1):42-45.

[9]NAUMOVAE,UBEZIOP,GAROFALOA,etal.ThevasculartargetingpropertyofpaclitaxelisenhancedbySU6668，aredeptortyrosinekinaseinhibitor，causingapoptosisofendothelialcellsandinhibitionofangiogenesis[J].ClinCancerRes, 2006, 12(6) : 1839 -1849.

[10]SHIMIZUC，ANDOM,KOUNOT,etal.Currenttrendsandcontroversiesoverpre-operativechemotherapyforwomenwithoperablebreastcancer[J].JpnJClinOncol, 2007, 37(1):1-8.

[11]崔濤, 呂春曉, 王丙炎, 等. 新輔助化療預(yù)防Ⅲ期乳腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)療效觀察[J]. 中華實(shí)用診斷與治療雜志, 2013, 27(9):902-903.

[12]朱先明, 鐘志軍. 影響乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素分析[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥, 2010, 5(6):86-87.

[13]DEMICHELIR,BONADONNAG,HRUSHESKYWJ，eta1.Menopausalstatusdependenceofthetimingofbreastcancerrecurrenceaftersurgicalremovaloftheprimarytumour[J].BreastCancerResTreat, 2004, 6(6):R689-R696.

[14]NCCN(NationalComprehensiveCancerNetwork):NCCNPractiveGuidelinesinOncology:BreastCancer2012,https://www.nccn.org.

[15]TEZUKAK,ONODAN,TAKASHIMAT,etal．Prognosticsignificanceoflymphovascularinvasiondiagnosedbylymphaticendotheliumimmunostaininginbreastcancerpatients[J].OncolRep, 2007, 17(5)：997—1003.

[16]毛岸云, 張錫貴, 倪武, 等. 新輔助化療聯(lián)合保乳術(shù)治療女性Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌的臨床療效觀察[J]. 現(xiàn)代診斷與治療, 2016, 27(12):2312-2313.