氯吡格雷聯(lián)合小劑量尿激酶治療短暫性腦缺血發(fā)作的臨床研究

孫硼朋 安淑香 吳秀民

短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)是由于局部腦缺血引起的短暫性神經(jīng)功能缺損，臨床癥狀一般不超過1 h，最長不超過24 h，且影像學(xué)檢查無責(zé)任病灶的證據(jù)。凡神經(jīng)影像學(xué)檢查有神經(jīng)功能缺損對(duì)應(yīng)的明確病灶者不宜稱為TIA［1］。TIA是神經(jīng)內(nèi)科急癥，若發(fā)展為腦梗死則會(huì)遺留神經(jīng)功能障礙，因此積極有效處理TIA防治其進(jìn)展為腦梗死有重要意義。我院應(yīng)用小劑量尿激酶治療腦梗死取得良好臨床效果［2］。現(xiàn)對(duì)氯吡格雷聯(lián)合小劑量尿激酶治療短暫性腦缺血發(fā)作效果進(jìn)行了研究。報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取2014年3月—2017年5月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的100例TIA患者，所有患者符合TIA定義診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往無腦出血、消化道出血及房顫，采用ABCD2評(píng)分［3］，均＞3分，符合住院標(biāo)準(zhǔn)，所有病例經(jīng)CT檢查未見有神經(jīng)功能缺損對(duì)應(yīng)的明確責(zé)任病灶，排除腦出血疾病。按治療方法不同分成兩組，治療組40例采用氯吡格雷(泰嘉)聯(lián)合小劑量尿激酶治療，其中男23例、女17例；年齡61～79歲，平均70歲。雙抗組60例采用氯吡格雷(泰嘉)聯(lián)合阿司匹林治療，其中男32例、女28例；年齡61～79歲，平均68歲。兩組患者在一般資料上比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法治療組：尿激酶10萬U溶于20 mL生理鹽水，靜脈注射5 min，2次/d，連用7 d；同時(shí)口服氯吡格雷75 mg， 1次/d，服用3個(gè)月。雙抗組：給予氯吡格雷75 mg，口服1次/d，服用3個(gè)月；同時(shí)口服阿司匹林 0.1 g，1次/d，服用21 d。兩組均給予調(diào)整血壓、血糖、血脂治療。

1.3 療效判定兩組患者治療期間每日監(jiān)測(cè)生命體征變化，定期檢查血小板計(jì)數(shù)及凝血功能變化，比較治療后TIA發(fā)作停止時(shí)間并評(píng)估療效和不良反應(yīng)。TIA發(fā)作停止，無神經(jīng)功能缺損為有效；出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損，進(jìn)展為腦梗死為無效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較治療組治療TIA48 h、7 d、90 d有效例數(shù)分別為28例、9例和2例，總有效例數(shù)分別為28例、37例、39例；有效率分別為70.0%，92.5%和92.5%。雙抗組治療TIA48 h、7 d、90 d有效例數(shù)分別為29例、19例和6例，總有效例數(shù)分別為29例、48例、54例；有效率分別為48.3%，80.0%和90.0%。48 h、7 d、90 d有效率治療組均高于雙抗組，兩組在48 h的有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，表明應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合小劑量尿激酶治療TIA起效要更快，效果更好。見表1。

表1 治療組和雙抗組各時(shí)間段治療有效例數(shù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)比較 [例(%)]

2.2 兩組凝血功能療效比較兩組用藥前及7 d后活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血漿凝血酶原時(shí)間(PT)均正常，7 d后治療組纖維蛋白原較雙抗組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療7 d后凝血功能比較

2.3 不良反應(yīng)治療組7 d內(nèi)出現(xiàn)鼻出血1例；雙抗組鼻出血1例，皮膚紫癜2例，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

3.1 TIA風(fēng)險(xiǎn)TIA患者7 d內(nèi)的卒中風(fēng)險(xiǎn)為4%～10%，90 d內(nèi)出現(xiàn)卒中的風(fēng)險(xiǎn)10%～20%(平均11%)，前3個(gè)月TIA的復(fù)發(fā)、心肌梗死和死亡總的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)25%。TIA患者不僅會(huì)發(fā)生腦梗死，而且出現(xiàn)心肌梗死和猝死的風(fēng)險(xiǎn)也很高。其中以發(fā)病后最初2 d的風(fēng)險(xiǎn)最高［3］，90 d內(nèi)發(fā)生卒中的患者中有一半出現(xiàn)在TIA后最初的48 h內(nèi)［4］。ABCD2評(píng)分模型中TIA后2 d內(nèi)高危組(6～7分)、中危組(4～5分)、低危組(0～3分)發(fā)生卒中的比率分別是8.1%、4.1%和1%［5］。故48 h內(nèi)控制TIA發(fā)作顯得意義重大。

3.2 阿司匹林、氯吡格雷和尿激酶藥理作用血栓素A2是前列腺素代謝產(chǎn)物，誘導(dǎo)血小板聚集的主要物質(zhì)。血栓素A2生成過程中主要由環(huán)氧化酶(COX)催化產(chǎn)生。血栓素A2和凝血因子共同作用使二磷酸腺苷(ADP)從血小板釋放，活化糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物受體，誘導(dǎo)血小板聚集。二磷酸腺苷還可通過花生四烯酸通路，促進(jìn)血栓素A2釋放［6］。

阿司匹林不可逆抑制COX的合成從而抑制血小板血栓素A2的生產(chǎn)，抑制血小板聚集?？诜蘸蠼到鉃橹饕x產(chǎn)物水楊酸。阿司匹林和水楊酸血藥濃度達(dá)峰時(shí)間分別為10～20 min和0.3～2 h，一般口服阿司匹林腸溶片對(duì)普通劑型來說其吸收延遲3～6 h。

氯吡格雷選擇性抑制ADP與血小板受體結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，從而抑制血小板聚集。氯吡格雷還能阻斷其他激動(dòng)劑通過釋放二磷酸腺苷ADP導(dǎo)致的血小板聚集。氯吡格雷75 mg，1次/d口服，抑制作用逐漸增強(qiáng)，并在3～7 d達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

尿激酶是纖溶酶原激活劑，使無活性的纖溶酶原釋放出有活性的纖溶酶，從而起到溶栓的作用；尿激酶還能提高血管ADP酶活性，抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。尿激酶停用數(shù)小時(shí)后，纖溶酶活性即可恢復(fù)至正常水平，但纖溶過程仍會(huì)持續(xù)，血漿纖維蛋白和纖維蛋白原水平的降低以及它們降解產(chǎn)物的增加可持續(xù)12 h以上，甚至24 h以上。由此可看出尿激酶溶栓同時(shí)亦可降低全血黏度，抑制血小板聚集，降解多種血漿蛋白，使凝血-纖溶系統(tǒng)保持平衡，阻止和預(yù)防新血栓形成。

3.3 治療TIA的機(jī)制控制頸動(dòng)脈易損斑塊是治療非心源性TIA的關(guān)鍵。而且目前關(guān)于頸動(dòng)脈易損斑塊脫落導(dǎo)致的TIA的研究也正日趨增多［7］。微栓子監(jiān)測(cè)廣泛用于缺血性腦血管病的檢查。有癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者的微栓子信號(hào)陽性率明顯高于無癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者［8］，微栓子是卒中或 TIA患者復(fù)發(fā)的顯著獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［9-10］。我國TIA 患者微栓子檢出率亦較高［11］。小劑量尿激酶溶栓作用雖弱，但可溶解血管中的微栓子，從而對(duì)TIA 起到治療作用。易損斑塊是TIA的危險(xiǎn)因素［12］。而軟斑和部分混合斑是主要的易損斑塊。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中部分軟斑內(nèi)存在新鮮血栓，可被尿激酶溶解［13］。尿激酶對(duì)于軟斑效果顯著，對(duì)部分混合斑有效，尿激酶這一穩(wěn)定斑塊作用，亦是治療TIA的作用機(jī)制之一［14］。

尿激酶靜脈給藥起效快，且其給藥后纖溶過程仍持續(xù)較長時(shí)間，氯吡格雷口服吸收，平均連續(xù)5 d達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度［15］，雖然起效和血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)慢，但維持作用時(shí)間長，二者結(jié)合，在起效時(shí)間上能夠互補(bǔ)，通過纖溶和抑制血小板聚集雙途徑，控制TIA發(fā)作。阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用，通過不同機(jī)制抑制血小板聚集，作用是肯定的，但是，氯吡格雷血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)需3～7 d，在這期間，患者處于進(jìn)展成腦梗死的危險(xiǎn)期，而且，部分患者存在阿司匹林抵抗［16］，一旦存在阿司匹林抵抗，患者實(shí)際相當(dāng)于單用氯吡格雷治療TIA，這樣就影響了雙抗組效果。本研究治療組在48 h內(nèi)控制TIA發(fā)作上有效率明顯高于雙抗組，7 d內(nèi)有效率高于雙抗組，最終90 d有效率高于雙抗組，可能和上述機(jī)制有關(guān)。

3.4 出血風(fēng)險(xiǎn)尿激酶在體內(nèi)經(jīng)肝臟快速代謝，半衰期≤20 min，不易蓄積，停藥數(shù)小時(shí)后，纖溶酶活性即可恢復(fù)正常水平，連續(xù)應(yīng)用不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。尿激酶的溶栓作用與劑量成正比，但出血風(fēng)險(xiǎn)亦與劑量成正比［17］。本研究采用氯吡格雷聯(lián)合小劑量尿激酶，在研究中未發(fā)現(xiàn)腦出血病例，系尿激酶低劑量的原因。

綜上所述，氯吡格雷聯(lián)合小劑量尿激酶控制TIA癥狀快，安全，減輕患者心理負(fù)擔(dān)。但本研究例數(shù)較少，仍需大量樣本、多中心的研究。

[1] 賈建平,陳生弟．神經(jīng)病學(xué)[M]．7版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：172-175．

[2] 吳秀民，王興武，張文軼，等．小劑量尿激酶聯(lián)合纖溶酶治療急性腦梗死的臨床研究[J]．臨床誤診誤治，2011，24(5)：75-76．

[3] JOHNSTON SC, ROTHWELL PM, NGUYEN HUYNH MN, et al. Validation and re finement of scores to predict very early stroke risk after transient ischemic attack[J].Lancet, 2007, 369(9558): 283-292.

[4] COULL AJ,LOVETT JK,ROTHWELL PM. Population based study of early risk of stroke after transient ischemic attack or minor stroke:implications for public education and organization of services[J].BMJ, 2004, 328(7435): 326.

[5] 苗文才.小劑量尿激酶治療頻繁短暫性腦缺血發(fā)作療效分析[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2014(15):99-100.

[6] 畢宏燁,馬春杰,吳春華.氯吡格雷在短暫性腦缺血發(fā)作后腦卒中二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用[J].中華老年心腦血管病雜志,2010,12(7):624-626.

[7] SPENCE JD, TAMAYO A, DICICCO M. Unstable carotid plaque[J].CMAJ, 2002, 166(9): 1189.

[8] MARKUS HS, THOMSON ND, BROWN MM.Asymptomatic cerebral embolic signals in symptomatic and asymptomatic carotid artery disease[J]. Brain, 1995, 118(4):1005-1011.

[9] VALTON L, LARRUE V, TRAON A, et al. Microembolic signals and risk of early recurrence in patients with stroke or transient ischemic attack[J]. Stroke, 1998, 29(10): 2125-2128.

[10] DELCKER A, SCHNELL A, WILLHELM H.Microembolic signals and clinical outcome in patients with acute stroke: a prospective study[J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2000, 250(1): 1-5.

[11] 劉中杰，何梅芳. TIA患者腦動(dòng)脈微栓子與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系[J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2012，34(3)：215-217.

[12] 孫麗蕊.TIA危險(xiǎn)因素及預(yù)后的前瞻性綜合分析[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2015：1-56.

[13] 張慧芬,楊建芳.尿激酶治療頸動(dòng)脈軟斑塊療效觀察[J].河北醫(yī)藥,2008,30(6):805-806.

[14] 王喜全,楊雪琴,趙麗娟,等.超聲波經(jīng)皮導(dǎo)入尿激酶治療頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的臨床研究[J].中華腦血管病雜志：電子版，2010，4(6)：452-456.

[15] 楊劍文，楊期明，徐玉艷，等.短暫性腦缺血發(fā)作患者氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療的臨床觀察[J].中華老年心腦血管病雜志，2013，15(6)：652-653.

[16] 張浩文，柴營營，陳寒昱，等.阿司匹林抵抗機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，45(4)：496-503.

[17] 吳杰賢，姚曉黎.小劑量尿激酶治療短暫性腦缺血發(fā)作的療效觀察[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2011，14(5)：76-77.