重癥監(jiān)護(hù)病房非感染外科患兒體溫、白細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白和白介素-6對醫(yī)院感染的預(yù)測價值

張曉磊 程 曄 張錚錚 金愛麗 秦 妍 沈偉杰 陸國平

PICU是繼發(fā)醫(yī)院感染(院感)的高危區(qū)域［1］。院感因其較高的發(fā)病率和病死率，成為全球重要的公共衛(wèi)生問題［2，3］。有研究表明，重癥外傷和手術(shù)患者的院感發(fā)生率達(dá) 29．3%［4］，高于內(nèi)科患者［5，6］。早期預(yù)測和發(fā)現(xiàn)院感有利于及時干預(yù)從而改善預(yù)后。目前，國內(nèi)外監(jiān)測外傷及術(shù)后發(fā)生院感的研究主要集中在成人［7］，兒童相關(guān)研究很少。預(yù)測感染的基本指標(biāo)主要有體溫(T)，炎癥指標(biāo)有WBC、CRP、ESR、PCT、IL-6 及腎上腺髓質(zhì)素前體(pro-ADM)［5，8，9］等，單個時點(diǎn)或單項(xiàng)指標(biāo)對預(yù)測院感有局限性。本文嘗試采集PICU多個時點(diǎn)和多個指標(biāo)組合預(yù)測院感。

1 方法

1．1 研究設(shè)計 診斷準(zhǔn)確性研究。以入住PICU時非感染持續(xù)急危重癥外科患兒為研究對象，根據(jù)在PICU是否發(fā)生院感分為院感組和非院感組，在4個時點(diǎn)采集預(yù)測院感的基本指標(biāo)T、WBC、CRP和IL-6，對預(yù)測院感指標(biāo)優(yōu)化組合，行特異度和敏感度分析。

1．2 倫理 本研究方案經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)倫理委員會審核同意，本研究設(shè)計中4個時點(diǎn)采血，指標(biāo)均為PICU中常規(guī)，不額外增加患兒臨床檢查必需的負(fù)擔(dān)。

1．3 納入標(biāo)準(zhǔn) 入住我院PICU的手術(shù)后脫機(jī)困難或重大手術(shù)后患兒，年齡28 d至＜18歲，體重≥2 500 kg。

1．4 排除標(biāo)準(zhǔn) 符合以下任意一項(xiàng)予以排除:①入PICU時已存在感染或不能明確感染;②PICU住院時間＜48 h;③已在外院或我院門急診治療≥3 d;④在外院住院≥2 d，出院≥48 h后入我院PICU;⑤外院因各種原因出院＜48 h后入我院PICU。

1．5 診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組 以患兒入住PICU后48 h內(nèi)診斷為院感［10］，參照2016國際膿毒癥共識［11］會議診斷除外院感的急性感染性疾病。分為院感組和非院感組。

1．6 觀察時點(diǎn)和指標(biāo) ①采集觀察指標(biāo)的時點(diǎn)盡可能服從于PICU常規(guī)檢查的時點(diǎn)，特別是采血指標(biāo)。②采集4個時點(diǎn)(P1～P4)的觀察指標(biāo)，P1為入住PICU后4 h內(nèi)，P2～P4分別為 P1后(48±1)h、(120±1)h 和(192±1)h;③當(dāng)診斷為院感時，終止本研究觀察指標(biāo)的后續(xù)采集。④未診斷院感患兒觀察指標(biāo)采集至P4時點(diǎn)。⑤入PICU 48～192 h的未診斷院感且出PICU(或出院)患兒，采集距離出PICU(或出院)最近1次的時點(diǎn)，終止后續(xù)時點(diǎn)觀察指標(biāo)的采集。⑥采集P1～P4時點(diǎn)的WBC、CRP和IL-6，其中WBC來自于我院全自動血細(xì)胞分析儀檢測結(jié)果，CRP檢測采用免疫比濁法，IL-6檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法，T取P1～P4時點(diǎn)的最高體溫。

1．7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。研究對象一般特征采用描述統(tǒng)計學(xué)方法。計量資料正態(tài)分布采用珋x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計量資料偏態(tài)分布采用［M(P25，P75)］描述，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用 χ2檢驗(yàn)，單個格子頻數(shù)＜5者采用 Fisher確切概率法。相關(guān)性檢驗(yàn)采用Logistic回歸分析。診斷院感的患兒，提取距離發(fā)生院感最近1次的觀察指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。未診斷院感的患兒提取距離出PICU(或出院)最近1次的觀察指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。選擇院感組和非院感組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)，用于院感的預(yù)測。多個指標(biāo)不同組合時，以任意一個指標(biāo)大于正常參考值作為陽性事件，繪制ROC曲線，計算AUC。計算約登指數(shù)，選取最佳界值，并根據(jù)最佳界值，計算敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。所有P值均取雙尾，p＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 一般情況 圖1顯示，2016年6月23日至2017年3月15日符合本文納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的42例非感染持續(xù)急危重癥外科患兒進(jìn)入分析，男29例(69．1%)，年齡1月2 d至13 歲，平均年齡 52．0(19．0，57．0)個月;體重 4．5～47 kg，平均體重 16．0(11．0，18．0)kg。院感組 11 例(26．2%)，其中肺炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染各5例，血流感染1例;非院感組31例。原發(fā)疾病為外傷和外科手術(shù)各21例。

圖1 研究對象的納入和排除流程圖

表1顯示院感組和非院感組入PICU時的一般情況，兩組在性別、入PICU時年齡、體重、體溫、WBC、CRP、IL-6，基礎(chǔ)疾病分布、有創(chuàng)操作種類數(shù)、氣管插管、留置尿管和動脈置管方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05);兩組中心靜脈置管情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0．03)。4種有創(chuàng)操作中，氣管插管27例，中心靜脈置管26例，留置尿管28例，動脈置管29例，同時存在4種有創(chuàng)操作的患兒18例，院感組7例，非院感組11例。

2．2 院感危險因素分析 將表1中p＜0．3的影響因素行多因素Logstic回歸分析，表2顯示，性別、年齡、入PICU時CRP、原發(fā)疾病、4種有創(chuàng)操作、氣管插管、中心靜脈置管、留置尿管均不是院感發(fā)生的獨(dú)立危險因素。

表1 院感組和非院感組患兒一般情況［M(P25，P75)，珋x±s，n(%)］

表2 醫(yī)院感染危險因素的多因素Logostic回歸分析

2．3 預(yù)測指標(biāo)在兩組間的比較 表3顯示，本文選擇的預(yù)測院內(nèi)感染指標(biāo)(T、WBC、CRP和IL-6)在兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0．05)，院感組均明顯高于非院感組。2．4 預(yù)測院感的診斷參數(shù) 對T、WBC、CRP和IL-6行診斷準(zhǔn)確性分析，表 4 和圖 2 顯示，T(37．3℃)、WBC(10．3×109·L－1)、CRP(27．0 mg·L－1) 和 IL-6(55．0 pg·mL－1)AUC 分別為 0．778、0．765、0．767 和 0．704;T(37．3℃)、WBC(10．3×109·L－1)和 IL-6(55．0 pg·mL－1)敏感度較好，CRP(27．0 mg·L－1)特異度較好。

表3 院感組和非院感組觀察指標(biāo)比較［M(P25，P75)，珋x±s］

表4 觀察指標(biāo)預(yù)測院感的診斷參數(shù)

圖2 觀察指標(biāo)預(yù)測院感的ROC曲線

2．5 4項(xiàng)觀察指標(biāo)不同組合對院感的預(yù)測價值 表5顯示，11 種組合中，AUC＞0．8 的組合中，T+WBC+CPR+IL-6 特異度最好(96．8%)，敏感度一般(72．7%)，T+WBC+IL-6 特異度(81．8%)和敏感度(87．1%)較均衡，T+WBC 敏感度最好(90．9%)，特異度一般(71．0%)

表5 觀察指標(biāo)預(yù)測院感的診斷參數(shù)

3 討論

院感在全球范圍內(nèi)是PICU患兒常見的并發(fā)癥之一，可以快速發(fā)展為膿毒癥和毛細(xì)血管滲漏綜合征等，治療困難。本文重點(diǎn)關(guān)注外科急危重癥患兒的院感情況。臨床常通過癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)等指標(biāo)確定院感，但因部分患兒缺乏典型臨床表現(xiàn)、細(xì)菌學(xué)結(jié)果滯后或受定植菌及干預(yù)治療的影響，診斷困難，錯過最佳治療時機(jī)［11，12］。目前，預(yù)測PICU患兒院感的研究很多，但預(yù)測重癥監(jiān)護(hù)患兒院感的研究很少。本研究探討多時點(diǎn)多項(xiàng)指標(biāo)對PICU中外科重癥監(jiān)護(hù)患兒院感的價值。

目前，T、WBC、CRP、ESR、PCT、IL-6 和 pro-ADM等［5，8，9］指標(biāo)常被用于院感預(yù)測。T 在 PICU 是最常見的無創(chuàng)測量參數(shù)之一，雖然會受到多種致熱和非致熱因素影響，是提示感染的不良指標(biāo)［13］，但也有研究認(rèn)為，體溫的變化趨勢有助于預(yù)測感染［14］。有研究認(rèn)為WBC預(yù)測院感的價值不大［15］，預(yù)測嬰幼兒細(xì)菌感染的能力不及 IL-6、CRP［16］，但是WBC作為一種簡單、經(jīng)濟(jì)、快捷的檢查感染的傳統(tǒng)診斷指標(biāo)從來沒有被廢棄。CRP易出現(xiàn)非特異性升高，當(dāng)外傷或術(shù)后沒有發(fā)生感染，CRP 則迅速下降［17，18］，目前常被用于外傷和術(shù)后感染的監(jiān)測。本研究中CRP為入PICU后＞48 h的檢測值，此時采用CRP預(yù)測院感更加準(zhǔn)確。IL-6是發(fā)生感染或外傷時介導(dǎo)固有免疫系統(tǒng)反應(yīng)的始動因子，其表達(dá)水平與創(chuàng)傷嚴(yán)重程度相關(guān)［19］。IL-6在感染早期即可被檢測到，且血中含量穩(wěn)定，可為是否發(fā)生感染提供較早的、可靠的參考依據(jù)。ESR不作為常規(guī)檢測，且通常在懷疑鏈球菌感染時才檢測。PCT的水平與感染的病原體及嚴(yán)重程度密切相關(guān)，主要用于細(xì)菌感染的評估。pro-ADM是ADM的前體，穩(wěn)定易測，可以很好地預(yù)測感染，但是費(fèi)用較貴，目前尚未在臨床推廣。綜合各項(xiàng)指標(biāo)的優(yōu)缺點(diǎn)，本研究選用T、WBC、CRP和IL-6對PICU中外科重癥監(jiān)護(hù)患兒院感進(jìn)行預(yù)測。

本文中院感發(fā)生率為26．2%(11/42)，以肺炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染為主，各占 45．4%，其次是血流感染(9．1%)。Sahu等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，在包括新生兒、嬰兒、兒童和成人在內(nèi)的所有患者的心臟外科重癥監(jiān)護(hù)病房中院感發(fā)生率為4．6%，以下呼吸道感染為主(44．2%)，其次為手術(shù)部位感染(11．6%)和血流感染(7．5%)。國內(nèi)某兒童專科醫(yī)院外科病區(qū)的院感發(fā)生率7．1%～9．7%，同樣以呼吸道感染最為常見［21，22］。雖然有文獻(xiàn)報道氣管插管、中心靜脈置管和留置尿管是院感發(fā)生的危險因素［23，24］，但本研究中多因素Logstic回歸分析結(jié)果顯示，上述因素均非院感的獨(dú)立危險因素。

本文中，院感組的T、WBC、CRP和IL-6的值均明顯高于非院感組，說明此4項(xiàng)指標(biāo)對院感的預(yù)測均有一定診斷價值。其中敏感度最高的是WBC，特異度最高的是CRP，4項(xiàng)指標(biāo)中的任一指標(biāo)都不能同時具有較高的靈敏度和特異度，所以單個指標(biāo)預(yù)測院感均有局限性。將4項(xiàng)指標(biāo)任意組合發(fā)現(xiàn)，組合后的指標(biāo)診斷效能均優(yōu)于單一指標(biāo)。其中T+WBC組合的敏感度最高，可用于入PICU時院感的初步篩查;T+WBC+CPR+IL-6組合的特異度最高，可在入PICU后作為監(jiān)測院感的指標(biāo)。4項(xiàng)指標(biāo)因其方便、經(jīng)濟(jì)，其聯(lián)合診斷可作為臨床判斷院感的應(yīng)用指標(biāo)。

本文不足與局限性:①納入病例不包括轉(zhuǎn)出PICU及出院后發(fā)生院感的患兒，可能會導(dǎo)致真實(shí)院感率的降低;②未區(qū)別感染何種病原體，不能準(zhǔn)確說明各觀察指標(biāo)對預(yù)測何種病原體感染更特異;③有學(xué)者認(rèn)為，參考預(yù)測感染的界值使用抗生素，并以臨床結(jié)局作為參照，才更能體現(xiàn)預(yù)測指標(biāo)診斷價值，本文沒有分析相應(yīng)指標(biāo)。

［1］Porto JP， Mantese OC， Arantes A， et al．Nosocomial infections in a pediatric intensive care unit of a developing country:NHSN surveillance．Rev Soc Bras Med Trop， 2012，45(4):475-479

［2］Rosenthal VD， Al-Abdely HM， El-Kholy AA， et al．International Nosocomial Infection Control Consortium report，data summary of 50 countries for 2010-2015:Device-associated module．Am J Infect Control， 2016， 44(12):1495-1504

［3］Jordan GI， Arriourtúa AB， Torre JA， et al．A national multicentre study on nosocomial infections in PICU．An Pediatr(Barc)， 2014， 80(1):28-33

［4］Georgeto A， Elias A， Tanita MT， et al．Incidence and risk factors for sepsis in surgical patients:a cohort study．Journal of Critical Care， 2011， 15(S2):P17

［5］Wallace WC， Cinat M， Gornick WB， et al．Nosocomial Infections in the Surgical Intensive Care Unit:A Difference between Trauma．Am Surg， 1999， 65(10):987-990

［6］Kelly KB， Banerjee A， Golob JF， et al．Where＇s the difference？Presentation of nosocomial infection in critically ill trauma versus general surgery patients．Surg Infect(Larchmt)，2014，15(4):377-381

［7］Urrea M， Torner F， Pons M， et al．Incidence study of nosocomial infection in pediatric trauma patients．J Pediatr Orthop B，2005，14(5):371-374

［8］Naito T， Torikai K， Mizooka M， et al．Relationships between Causes of Fever of Unknown Origin and Inflammatory Markers:A Multicenter Collaborative Retrospective Study．Intern Med，2015，54(16):1989-1994

［9］程曄，陸國平，陸鑄今，等．入住重癥監(jiān)護(hù)病房時非感染患兒動態(tài)監(jiān)測C-反應(yīng)蛋白、前降鈣素和腎上腺髓質(zhì)素前體預(yù)測醫(yī)院感染的價值．中國循證兒科雜志，2015，10(2):142-147

［10］中華人民共和國衛(wèi)生部．醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)．中華醫(yī)學(xué)雜志，2001，81(5):314-320

［11］Dellinger RP， Levy MM， Rhodes A， et al．Surviving Sepsis Campaign:International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock， 2012．Intensive Care Med， 2013， 39(2):165-228

［11］Launes C， Esteban E， Balaguer M， et al．Pro calcitoninguidance reduces antibiotic exposure in children with nosocomial infection(PRORANI)．J Infect， 2016， 72(2):250-253

［12］Goldenberg NM， Leligdowicz A， Slutsky AS， et al．Is nosocomial infection really the major cause of death in sepsis？Crit Care， 2014， 18(5):540

［13］Lu SH， Yu PJ， Dai YT．Fever presentation and associated factors in patients with healthcare-associated bacteraemia．Int J Nurs Pract， 2016， 22(1):98-107

［14］Drewry AM， Fuller BM， Bailey TC， et al．Body temperature patterns as a predictor of hospital-acquired sepsis in afebrile adult intensive care unit patients:a case-control study．Crit Care， 2013， 17(5):R200

［15］Seigel TA， Cocchi MN， Salciccioli J， et al．Inadequacy of temperature and white blood cell count in predicting bacteremia in patients with suspected infection．J Emerg Med， 2012， 42(3):254-259

［16］Zarkesh M， Sedaghat F， Heidarzadeh A， et al．Diagnostic value of IL-6，CRP，WBC，and absolute neutrophil count to predict serious bacterial infection in febrile infants．Acta Med Iran， 2015， 53(7):408-411

［17］Welsch T， Frommhold K， Hinz U， et al．Persisting elevation of C-reactive protein after pancreatic resections can indicate developing inflammatory complications．Surgery， 2008， 143(1):20-28

［18］Alper B， Erdogan B， Erdogan M ? ， et al．Associations of Trauma Severity with Mean Platelet Volume and Levels of Systemic Inflammatory Markers(IL1β， IL6， TNFα， and CRP)．Mediators Inflamm， 2016， 2016(4):9894716

［19］Gebhard F， Pfetsch H， Steinbach G， et al．Is interleukin 6 an early marker of injury severity following major trauma in humans？Arch Surg， 2000， 135(3):291-295

［20］Sahu MK， Siddharth B， Choudhury A， et al．Incidence，microbiological profile of nosocomial infections，and their antibiotic resistance patterns in a high volume Cardiac Surgical Intensive Care Unit．Ann Card Anaesth， 2016， 19(2):281-287

［21］姜亞絨，張濤，劉新利．兒童專科醫(yī)院普外科醫(yī)院感染調(diào)查分析．實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2005，12(5):1083-1084

［22］郝艷．2008年兒童專科醫(yī)院外科病區(qū)醫(yī)院感染現(xiàn)患率調(diào)查總結(jié)．中國實(shí)用醫(yī)藥，2009，4(27):243-244

［23］Dramowski A， Madide A， Bekker A．Neonatal nosocomial bloodstream infections at a referral hospital in a middle-income country:burden， pathogens， antimicrobial resistance and mortality．Paediatr Int Child Health， 2015， 35(3):265-272

［24］Leblebicioglu H， Erben N， Rosenthal VD， et al．International Nosocomial Infection Control Consortium(INICC)national report on device-associated infection rates in 19 cities of Turkey， data summary for 2003-2012．Ann Clin Microbiol Antimicrob， 2014， 13:51